免疫治療因為有效時間長、副作用小而受到廣泛關注，成為了目前研究最火熱的治療方式。那么傳統(tǒng)化療的地位是否將被會取而代之呢？

 肺癌的流行病學和治療現(xiàn)狀 

我們先來看一下肺癌的相關流行病學知識，我們知道在世界范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病率和死亡率均居首位。來自美國的數(shù)據(jù)顯示，每年共有234,030新發(fā)病例(占所有癌腫的13.5%)，154,050死亡病例(占所有癌腫的25%)，其中85%的肺癌為NSCLC(~15%SCLC)，40%是肺腺癌，30%為肺鱗癌。

多數(shù)肺癌患者被明確診斷時已處于中晚期。對于中晚期的肺癌患者來說，化療一度是他們主要的內(nèi)科治療手段。20年過去了，肺癌的治療也發(fā)生了翻天覆地的變化，出現(xiàn)了靶向治療、免疫治療。對于ALK融合基因、ROS1陽性的患者，一線治療方案首選靶向治療。而對于驅(qū)動基因陰性的患者，如果是PD-L1高表達，也就是≥50%，這類的患者首選免疫治療。

KEYNOTE-024的研究告訴我們，對于PD-L1高表達的患者來說，免疫治療無論是療效還是PFS、OS都是要明顯優(yōu)于化療的。那么化療是否已經(jīng)沒有用武之地了嗎？

肺癌的化療起始于上個世紀60年代，最初化療應用的主要是氮芥、環(huán)磷酰胺等藥物，單藥治療的療效非常差，因此當時對化療一度不抱任何希望。

進入90年代之后，有了第三代化療藥物——多西他賽、長春瑞濱、吉西他濱，這些藥物和鉑類聯(lián)合，改變了人們對晚期肺小細胞肺癌化療效果不好的認知。

2000年，利用TAX317和TAX320的研究，多西他賽二線治療晚期的非小細胞肺癌顯示出了獲益。

2008年Jmdb的研究告訴我們，培美曲賽一線治療非鱗癌的患者，可以顯示獲益。

2006年基于一系列研究，貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療晚期的非小細胞肺癌獲得了FDA的批準。

近年來，靶向治療、免疫治療也層層疊起，顯示出了對非小細胞肺癌的獲益。那在這種情況下是否意味著化療就要退出歷史舞臺？

在這種情況下，化療該何去何從呢？

李明君老師分析道：

1. 首先要做好自己，就是要精準方案，精準計量。

2. 其次結(jié)好同盟，擴大人群，錦上添花。

3. 最后開拓創(chuàng)新，移花接木，增效減毒。

1、做好自己：精準方案，精準劑量 

做好自己最根本的就是要精準方案，精準計量。

2008年發(fā)表在JCO雜志上的Jmdb研究告訴我們，如果把非小細胞肺癌分為鱗癌、腺癌、大細胞癌等等，培美曲塞聯(lián)合順鉑的方案，在這個當中是獲益的。入組患者隨機分為力比泰順鉑組和吉西他濱順鉑組，每3周方案最多6個周期，根據(jù)體力狀態(tài)評分、臨床分期、腦轉(zhuǎn)移史、性別、病理學類型等進行隨機入組。該項研究統(tǒng)計學采用的是非劣效性分析。

這張森林圖上列出了各個亞組之間的風險度。1.0靠左的為力比泰順鉑更好，反之為吉西他濱順鉑更好。我們看到，針對腺癌和大細胞癌來說力比泰順鉑有比較明顯的優(yōu)勢，而針對鱗癌來說吉西他濱順鉑顯示出了較好的趨勢。

這張圖總結(jié)了各種組織學類型與總生存期的關系?？梢钥吹?strong>腺癌和大細胞癌亞組中，力比泰順鉑的總生存期要顯著長于吉西他濱順鉑組，而鱗癌亞組吉西他濱組優(yōu)于力比泰順鉑。

我們知道培美曲塞在應用之前，需要提前一個星期進行葉酸和維生素B12的補充。實際上臨床使用過程當中，經(jīng)常發(fā)生沒有提前補充葉酸和維生素B12，就開始化療的情況，這樣引起的血液學毒性的發(fā)生率會比較高。在2017年發(fā)表在WCLC上來自印度的一篇研究，告訴了我們這個結(jié)論。

入組的患者是IIIB-IV期非鱗的非小細胞肺癌，先前沒有接受過化療或者靶向治療。PS評分為0到2分，年齡≥18歲，但是肝功能正常。按照1:1的比例隨機分組，一組是延遲組，也就是說葉酸、維生素B12在培美曲塞給藥之前的5到7天就給予補充了。而另外一組就是在化療的同時，進行葉酸和維生素B12的補充，主要的觀察重點是任何級別血液學毒性的發(fā)生率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，延遲組中的患者，血小板減少的發(fā)生率明顯減低（兩者有明顯的統(tǒng)計學差異）。另外，應用促紅素的比例在延遲組也明顯降低。

作為一個非小細胞肺癌化療的主力軍，多西他賽這個藥物在說明書當中推薦的劑量是75mg/m²。在西方國家中，沿用多西他賽75mg/m²的患者，出現(xiàn)腹瀉的發(fā)生率要明顯低于我們國家。而在我們國家當中，在臨床應用中發(fā)現(xiàn)有很多患者在應用多西他賽之后會出現(xiàn)腹瀉，另外還有骨髓抑制。

2013ASCO年會張力教授的研究，比較了不同劑量的多西他賽聯(lián)合順鉑作為一線化療治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）后，單藥多西他賽維持治療的效果。研究結(jié)果表明：對于晚期NSCLC患者，多西他賽維持治療的耐受性良好，患者的PFS也得到了改善；與75 mg/m²的劑量相比，60 mg/m²劑量的多西他賽有相似的療效且有更好的耐受性，建議亞洲人口優(yōu)先選擇。

在非小細胞肺癌的化療當中，由于順鉑的消化道反應比較重，因此指南當中推薦：如果不能夠耐受順鉑的毒性，可以考慮應用卡鉑。但有些患者用卡鉑骨髓抑制比較重，另外卡鉑對于糖尿病、腎功能不全等患者來說，不是特別的適用。在WJOG5208L這個的研究當中，報導了晚期的肺鱗癌應用多西他賽聯(lián)合奈達鉑對比多西他賽聯(lián)合順鉑在PFS和整體的生存方面的差異。

這是日本進行的一項研究，它按照1:1的比例分為多西他賽聯(lián)合奈達鉑，而在另外一組使用多西他賽聯(lián)合順鉑，主要的觀察終點是總體生存及服藥過程中PFS反應率和不良事件。

我們看到在WJOG5208L這個研究當中，奈達鉑聯(lián)合多西他賽組是13.6個月，而順鉑組只有11.4個月，P值是有明顯統(tǒng)計學差異的。

那么在中國人群當中應用會不會得到類似的效果？2017年WCLC會議上，陸舜教授帶來的研究，告訴了我們這個結(jié)果。

在這個研究當中，同樣是分為奈達鉑和多西他賽組，另外一組就是多西他賽聯(lián)合順鉑組。

我們可以看到主要的觀察終點PFS奈達鉑組5.52個月，而順鉑組4.65個月，P值是有統(tǒng)計學差異的是。在安全性方面我們可以看到，雖然奈達鉑組的血小板減少的發(fā)生率要高于順鉑組，但對于貧血、惡心、嘔吐以及肌酐異常，都是順鉑的發(fā)生率要明顯高于奈達鉑組。

因此，對于晚期的非小細胞肺癌，多西他賽聯(lián)合奈達鉑可以作為一個新的治療選擇。

 2、結(jié)好同盟：擴大人群，提高療效 

做好自己的同時，還要結(jié)好同盟和同盟在一塊，可以起到強強聯(lián)合的作用，擴大人群，提高療效。

同盟1：化療聯(lián)合EGFR-TKI

我們知道對于EGFR敏感突變的患者，一線治療推薦靶向治療，但很多患者會出現(xiàn)耐藥。如果有T790M突變，那么這類的患者首選應用阿昔替尼。而沒有T790M突變的患者，多數(shù)是應用化療。

吉非替尼聯(lián)合化療，它可以延緩耐藥的發(fā)生，并且延長患者的os。多項研究告訴我們，吉非替尼聯(lián)合化療，如果是同步聯(lián)合，它比序貫治療效果更佳。

同盟2：化療 抗血管生成

ECOG4599是第一項證明分子靶向藥物與化療藥物聯(lián)合在肺癌治療中有效的大型Ⅲ期臨床研究，也是抗血管生成藥物在肺癌治療中與化療合作成功的第一個范例。該研究奠定了抗血管生成方向在肺癌治療中的正確性和有效性。基于該項III期臨床研究結(jié)果，美國FDA批準貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑用于一線治療無腦轉(zhuǎn)移、無出血史的晚期非磷型NSCLC。

這個結(jié)論在我們中國人群當中的一項研究，得到了進一步的驗證。在不一樣的研究當中，我們可以看到，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑三醇組，它的PFS達到了9.2個月，而對照組只有6.5個月，兩者相差2.7個月，P值是有明顯統(tǒng)計學差異的。對于OS來說，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇組它的OS達到了24.3個月，而對照組只有17.7個月，兩者相差6.6個月，P值也是有明顯統(tǒng)計學差異的?？陀^緩解率在聯(lián)合治療組的OR達到了54%，而對照組只有26%。

同盟3：化療 免疫治療

在化療與免疫治療的研究中，我們發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合免疫治療可以促進腫瘤特異性抗原加工和呈遞，可以促進腫瘤細胞表面上的主要組織相容性復合物的表達，可以促進免疫刺激因子和趨化因子，促進T細胞的浸潤。一項早期的II期臨床試驗（KEYNOTE-021）結(jié)果顯示在卡鉑 培美曲塞為基準化療方案上加載帕博利珠單抗，能夠顯著提高患者的緩解率和無進展生存PFS。KEYNOTE-189是在此基礎上開展的一項國際多中心雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗，目的是比較在以培美曲塞 鉑類為基準化療方案的基礎上，是否增加帕博利珠單抗對于治療任意PD-L1表達水平的非鱗NSCLC患者的療效和安全性。

結(jié)果顯示pembrolizumab組與安慰劑組患者預計12個月的生存率分別為69.2%（95%CI，64.1~73.8）和49.4%（95%CI，42.1~56.2）。pembrolizumab組與安慰劑組患者中位PFS分別為8.8月（95%CI，7.6~9.2）和4.9月（95%CI，4.7~5.5）。

在初治的晚期非鱗，驅(qū)動基因陰性的小細胞肺癌患者當中，無論PD-L1的表達狀態(tài)如何，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞加鉑類化療可能是一個新的一線治療的標準方案。

那么在鱗癌當中是怎么樣的呢？

KEYNOTE-047研究結(jié)論：相比化療，Pembro 化療顯著提高OS（HR=0.64），無論PD-L1表達如何（＜1%；1-49%；≥50%），均觀察到OS獲益，Pembro 化療顯著提高PFS（HR=0.56）和ORR，且緩解持續(xù)時間更長。Pembro 卡鉑 紫杉醇或白蛋白紫杉醇應成為晚期鱗狀NSCLC的一線標準治療（無論PD-L1表達如何）。

同盟4：三強聯(lián)合免疫治療 抗血管生成 化療

桃園三結(jié)義，來看看能擦出什么樣的火花。IMpower150是一項多中心、開放性、隨機、對照III期臨床研究，評估atezolizumab 化療（卡鉑和紫杉醇）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療初治IV期非鱗NSCLC的療效和安全性，分層因素包括性別、PD-L1表達水平（IHC法檢測）和是否合并肝轉(zhuǎn)移。

研究顯示，在不同亞組患者中，atezolizumab 貝伐珠單抗 卡鉑 紫杉醇相比于貝伐珠單抗 卡鉑 紫杉醇，均顯示出有統(tǒng)計學和臨床意義的PFS獲益，為晚期非鱗NSCLC一線治療提供了新的治療選擇。且該研究方案安全耐受，與既往報道的安全性數(shù)據(jù)相似。在本次AACR大會上，將報道不同PD-L1表達亞組（根據(jù)SP142和SP263 IHC平臺檢測）患者的PFS數(shù)據(jù)，據(jù)悉，無論患者的PD-L1表達水平，均能從atezolizumab 貝伐珠單抗 卡鉑 紫杉醇一線治療中獲益。

3、何去何從？開拓創(chuàng)新：移花接木，增效減毒 

新型藥物：抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，ADC是將抗體與細胞毒性藥物鏈接起來，不但能特異性識別腫瘤細胞的表面抗原，還可利用自身攜帶的高效小分子藥物毒素殺滅腫瘤靶細胞?？梢钥朔慰寺】贵w單獨給藥時臨床療效的局限性，充分利用抗體靶向降低化療藥物的毒性。

Trop-2亦稱作腫瘤相關鈣信號傳導蛋白-2(tumor-associated calcium signal transducer 2,TAC-STD2)，最早發(fā)現(xiàn)表達于滋養(yǎng)層上皮細胞,在胚胎發(fā)育過程中有重要作用，隨著對其研究的深入，Trop-2在多種上皮來源的腫瘤組織中高表達，但在相對應的正常組織中卻幾乎無表達，其可能是非小細胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer，NSCLC）的抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-Drug Conugate，ADC）的靶向目標。

IMMU-132研究顯示轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療期重癥患者中的耐受性良好且響應持久。

 結(jié)語 

新秀迭起，化療仍不可或缺，是驅(qū)動基因陰性肺癌患者的主要治療手段，分子靶向藥物耐藥后的重要手段，聯(lián)合治療“錦上添花”。

未來，可探索精準預測化療效果的生物標志物，新技術增效減毒，探索最佳的聯(lián)合治療方式。

本文整理自醫(yī)生站在線視頻課程《新秀迭起：晚期NSCLC的化療何去何從？》由鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科李明君老師的精彩講授，欲知完整版課程內(nèi)容，請到視頻頁面觀看。