抗癌免疫療法通常靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受體-1（PD-1）和程序性細(xì)胞配體-1（PD-L1），這些抑制劑被稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），已在很多癌種中顯示出臨床療效。截至目前，多種ICIs已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等癌種。

由于人類腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，其通常會(huì)對(duì)單一療法產(chǎn)生耐藥性。臨床前研究表明，更有效的抗腫瘤策略必須聚焦于多個(gè)免疫途徑，以充分激活內(nèi)源性腫瘤免疫，并使癌癥免疫反應(yīng)不斷循環(huán)。研究者提出了4個(gè)需要靶向的免疫節(jié)點(diǎn)：消除免疫抑制，免疫原性癌細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)，增強(qiáng)抗原提呈，刺激免疫效應(yīng)細(xì)胞的激活和存活。目前針對(duì)其中某節(jié)點(diǎn)的聯(lián)合治療正在進(jìn)行臨床研究。

研究表明，免疫系統(tǒng)可以矛盾地限制和促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展，這一過(guò)程被稱為腫瘤免疫編輯，最復(fù)雜的形式是通過(guò)三個(gè)階段進(jìn)行，即消除、平衡和逃逸（圖1）。在消除階段，先天免疫系統(tǒng)和主動(dòng)免疫系統(tǒng)協(xié)同識(shí)別并殺死那些逃過(guò)腫瘤抑制細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制的轉(zhuǎn)化細(xì)胞。少量腫瘤克隆逃離消除階段，進(jìn)入平衡階段，在這個(gè)階段腫瘤凈生長(zhǎng)是有限的，隨著時(shí)間的推移，有可能會(huì)停滯。然而，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性的不斷加壓，使免疫原性降低的腫瘤亞克隆被挑選出來(lái)，這些克隆可以逃避免疫識(shí)別和殺傷。這些免疫編輯細(xì)胞可以進(jìn)入逃逸期，在逃逸期它們的生長(zhǎng)不受限制。

圖1. 腫瘤免疫編輯和免疫應(yīng)答

在免疫編輯過(guò)程中，T細(xì)胞有助于抑制腫瘤生長(zhǎng)，特別在平衡階段。腫瘤特異性抗原可以來(lái)源于病毒誘導(dǎo)的腫瘤抗原或新抗原。較高TMB水平的腫瘤更可能表達(dá)T細(xì)胞可識(shí)別的免疫原性新抗原，因此這些腫瘤患者可能對(duì)ICIs應(yīng)答更為明顯。

高TMB的癌癥包括皮膚黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌等。相比于較低TMB癌癥（包括胃腸道腫瘤、乳腺癌和卵巢癌），這些癌癥更易對(duì)ICIs應(yīng)答。盡管如此，腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞也相對(duì)低TMBs的癌癥中發(fā)現(xiàn)，比如乳腺癌和胰腺癌。這反映了包括不同個(gè)體間腫瘤表觀遺傳差異等因素可能影響新抗原的表達(dá)。有研究顯示，體細(xì)胞拷貝數(shù)變化協(xié)同TMB能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)免疫應(yīng)答；最低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與免疫評(píng)分高、免疫編輯發(fā)生率高和腫瘤負(fù)擔(dān)低相關(guān)。

迄今為止，癌癥免疫療法主要應(yīng)用于晚期癌癥患者，包括相當(dāng)數(shù)量的經(jīng)過(guò)治療后復(fù)發(fā)的癌癥患者。據(jù)報(bào)道，晚期癌癥患者的免疫功能障礙增加，因此可能對(duì)ICIs的應(yīng)答降低。目前正在研究使用免疫療法治療早期癌癥患者，尤其是可作為早期癌癥和原發(fā)性腫瘤手術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的一線治療。有研究顯示，與對(duì)照組相比，在Ⅲ期高危黑色素瘤患者中，用CTLA-4抗體（伊匹單抗）和PD-1抗體（帕博利珠單抗）輔助治療可分別提高總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存率。

初步數(shù)據(jù)顯示，癌癥手術(shù)前給予新輔助免疫療法的療效高于手術(shù)后給予輔助免疫療法。這些結(jié)果表明，優(yōu)化腫瘤手術(shù)免疫治療和其他標(biāo)準(zhǔn)治療（包括化療、放療和靶向治療）的時(shí)間安排可能進(jìn)一步提高患者的抗腫瘤反應(yīng)。

第一個(gè)直接比較新輔助治療和輔助治療的臨床研究是一個(gè)小型Ⅰ期臨床研究，包括20例Ⅲ期黑色素瘤患者。研究顯示，給予新輔助治療納武利尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗后再行手術(shù)治療是可行的，并且可能優(yōu)于輔助免疫治療；在新輔助治療組中，78%（7/9）患者的免疫激活和病理反應(yīng)增加。最近，在高危不可切除黑色素瘤患者和可切除早期NSCLC患者中，也發(fā)現(xiàn)新輔助治療納武利尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗顯示了出乎意料的病理完全緩解（pCR），分別為45%（10    /23）和45%（9/20）。

1類TME腫瘤（更常見(jiàn)于黑色素瘤、肺癌、胃癌和宮頸癌），具有較高的TMB水平和炎癥基因表達(dá)，提示可能存在持續(xù)功能性抑制的免疫應(yīng)答（圖2a）。具有高TMB水平或T細(xì)胞炎癥基因特征的腫瘤似乎對(duì)ICIs應(yīng)答更好。在此基礎(chǔ)上，1類TME腫瘤對(duì)PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制劑應(yīng)答更好。但是，1類TME腫瘤可能利用免疫逃避或免疫抑制信號(hào)通路來(lái)逃避治療。這些機(jī)制包括適應(yīng)性免疫應(yīng)答、腫瘤抗原表達(dá)缺失、對(duì)抗生素不敏感、代謝物和細(xì)胞因子失調(diào)這5種途徑，這些為1類TME的癌癥治療提供了潛在靶點(diǎn)。

PD-1抗體可與化療結(jié)合使用，以克服適應(yīng)性免疫耐受。在一項(xiàng)Ⅲ期雙盲臨床研究中，PD-1單抗和標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療（培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物）聯(lián)合相比于單獨(dú)化療，明顯改善晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的總生存期（12個(gè)月總生存期， 69.2% vs 49.4%；P<>

影響抗原呈遞機(jī)制的突變，如蛋白酶體亞單位和負(fù)責(zé)MHC分子折疊和易位的蛋白質(zhì)等可能影響1類TME腫瘤。這些途徑中的某些缺陷影響適應(yīng)性免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別。

圖2. 腫瘤微環(huán)境4個(gè)模型

2類TME腫瘤的TMB含量低，且缺乏炎癥基因的表達(dá)。具有免疫無(wú)感或免疫細(xì)胞排斥表型的腫瘤可能屬于2類TME（圖2b）。在胰腺癌、卵巢癌和微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）結(jié)直腸癌中很常見(jiàn)。2類TME腫瘤檢測(cè)不到免疫反應(yīng)，可能反映了抗原提呈和適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動(dòng)效率低或不存在（圖2b）。因此，這類腫瘤患者如果接受免疫治療，預(yù)后可能最差。對(duì)腫瘤抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)需要APC，并將其提呈給具有同源T細(xì)胞受體的幼稚T細(xì)胞。因此，2類TME腫瘤可能有與APC浸潤(rùn)腫瘤組織相關(guān)的缺陷。免疫治療如果能克服這一局限性可能會(huì)使這類患者獲益。

胰腺癌患者中，罕見(jiàn)的長(zhǎng)期生存結(jié)果與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫有關(guān)：新生抗原負(fù)荷（仍遠(yuǎn)低于黑色素瘤中通常檢測(cè)到的），包括微生物樣結(jié)構(gòu)和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)是預(yù)后良好的預(yù)測(cè)因子。有趣的是，在疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺腫瘤的患者中觀察到免疫原性新抗原的丟失，這表明發(fā)生了免疫編輯。

3類TME腫瘤的TMB高于2類，但低于1類腫瘤的TMB（圖2c），提示免疫原性新抗原可能是這些腫瘤的潛在靶點(diǎn)。3類腫瘤中沒(méi)有炎癥基因表達(dá)可能反映了腫瘤組織沒(méi)有腫瘤特異性抗原T細(xì)胞。因此，3類腫瘤可能對(duì)免疫療法不敏感。在尿路上皮癌和一些胰腺癌患者中觀察到這類腫瘤。使T細(xì)胞和NK細(xì)胞進(jìn)入3類腫瘤組織并維持其功能的治療方法可能會(huì)有效驅(qū)動(dòng)抗腫瘤應(yīng)答。

在活化T細(xì)胞中，趨化因子受體CXCR3介導(dǎo)的信號(hào)通路常常介導(dǎo)其向表達(dá)趨化因子CXCL9和CXCL10的炎癥部位遷移；因此，腫瘤組織內(nèi)這些細(xì)胞因子的高表達(dá)與腫瘤內(nèi)T細(xì)胞密度相關(guān)。許多癌癥表達(dá)的CXCR3配體太少不足以招募T細(xì)胞，研究顯示，這些配體的表觀遺傳學(xué)沉默可能會(huì)限制T細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，腫瘤細(xì)胞可以主動(dòng)排除T細(xì)胞。 

4類腫瘤TME中TMB含量低，但炎癥基因表達(dá)高（圖2d）。雖然免疫原性新抗原的出現(xiàn)頻率低于1類或3類腫瘤，但可能與2類腫瘤相似。炎癥基因的存在表明，在這類腫瘤中可能存在先天免疫細(xì)胞和T細(xì)胞激活和/或抑制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。某些胰腺癌、前列腺癌和BRCA突變?nèi)橄侔?，含有TIL和免疫抑制性免疫細(xì)胞群（與預(yù)后不良相關(guān)），可能屬于這類型。這類腫瘤的PD-1/PD-L1免疫抑制機(jī)制不占主導(dǎo)地位，但是目前對(duì)免疫治療的應(yīng)答率尚不清楚。對(duì)4類腫瘤來(lái)說(shuō)，炎性TME的存在可能有利于腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。減弱骨髓源的抑制性細(xì)胞（MDSC）、TAMs和Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制和/或激活效應(yīng)免疫細(xì)胞的療法可能對(duì)這類腫瘤患者有效。 

為了確定合適的聯(lián)合免疫療法，需要進(jìn)一步確定每個(gè)癌種所使用的免疫抑制機(jī)制。基于系統(tǒng)生物學(xué)，人們不斷加深對(duì)腫瘤生物學(xué)的了解，以及了解微生物群對(duì)癌癥免疫監(jiān)測(cè)和免疫治療的影響。對(duì)免疫抑制途徑的進(jìn)一步了解可促進(jìn)新型療法的發(fā)展或現(xiàn)有療法的再次利用。