根據(jù)2017年世界癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）最新發(fā)布的《五大洲癌癥發(fā)病率》數(shù)據(jù)顯示，胃癌是我國的第二大癌癥，全世界近一半新發(fā)胃癌患者和死亡病例在中國。國家衛(wèi)健委剛剛發(fā)布的《2018版胃癌診療規(guī)范》指出，我國早期胃癌占比很低，僅約20%，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已是局部晚期或晚期，錯失了最佳診治時機(jī)，預(yù)后較差。

化療和靶向治療是局部進(jìn)展期或晚期胃癌的主要治療手段。目前，在胃癌靶向治療的III期臨床研究中，僅有2類藥物中的4個研究取得陽性結(jié)果，分別為ToGA、REGARD、RAINBOW和阿帕替尼的研究?；熑匀皇峭砥谖赴┠壳白钪饕闹委熓侄?，但單純使用化療的療效有限。總體而言，靶向治療和單純化療在晚期胃癌治療中的療效存在瓶頸。

近年來，免疫治療作為抗腫瘤治療的新星，在多個瘤種中顯示出卓越療效。免疫治療在胃癌中也有多項研究，并取得初步的進(jìn)展，有望為晚期胃癌治療帶來新希望。

人體的免疫系統(tǒng)主要三大功能為免疫防御、免疫監(jiān)視和免疫自身穩(wěn)定，正常情況下，免疫系統(tǒng)能夠發(fā)揮以上三大功能。然而，腫瘤細(xì)胞可以通過多重機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)的殺傷。在腫瘤與免疫系統(tǒng)的對抗過程中，發(fā)生基因突變的腫瘤細(xì)胞能否形成腫瘤取決于腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間相互作用的結(jié)果。癌癥通過“免疫監(jiān)視、免疫平衡和免疫逃逸”三個階段實現(xiàn)腫瘤免疫編輯。在免疫監(jiān)視階段，有效遞呈抗原以及T細(xì)胞活化，使得效應(yīng)T細(xì)胞能夠有效清除腫瘤抗原，腫瘤抗原啟動免疫應(yīng)答，從而抑制腫瘤發(fā)展。而在免疫監(jiān)視階段存活的腫瘤細(xì)胞，可以進(jìn)入平衡期，細(xì)胞免疫原性由適應(yīng)性免疫系統(tǒng)編輯，將腫瘤細(xì)胞的凈增殖維持在穩(wěn)態(tài)。如果腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的控制，即發(fā)生免疫逃逸，腫瘤細(xì)胞將進(jìn)入無限增殖的階段，出現(xiàn)生長、侵犯和轉(zhuǎn)移。

腫瘤免疫治療工作原理是基于腫瘤逃逸機(jī)制的研究成果。腫瘤細(xì)胞利用免疫檢查點通路，以不同的方式關(guān)閉免疫應(yīng)答，從而逃避免疫殺傷。其中，PD-1/PD-L1等免疫檢查通路阻斷是腫瘤逃逸的主要機(jī)制之一。其理論來源于T細(xì)胞的活化需要雙信號：一個是來自于與MHC分子結(jié)合的抗原；一個是協(xié)同刺激信號。必須同時存在抗原信號和共刺激信號T細(xì)胞才能活化，實現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)。此外，T細(xì)胞的活化幅度和質(zhì)量取決于刺激信號和抑制信號之間的平衡。正常情況下，協(xié)同抑制信號（co-inhibitory signal）將正在進(jìn)行的免疫反應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，防止對機(jī)體健康組織的損傷。這些抑制性信號通路也被稱為免疫檢查點（immune checkpoints）。

綜上，解除抑制方能治本。以水管被堵塞為例，最有效的措施是移除堵塞物疏通水管，而非強(qiáng)行加大水流（圖1）。PD-1/PD-L1抑制劑，主要通過解除免疫抑制，促進(jìn)T細(xì)胞活化增殖、恢復(fù)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷功能，抑制T細(xì)胞衰竭，從而恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷反應(yīng)，實現(xiàn)抗腫瘤治療。其在臨床多個瘤種的應(yīng)用也印證了這一理論的正確性。短短數(shù)年間，PD-1/PD-L1以及CTLA-4免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用范圍已大大超越既往的IL-2這一單純的免疫系統(tǒng)刺激手段。

圖1. PD-1/PD-L1抑制劑解除免疫抑制示意圖^[1]

目前，免疫治療在局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌中進(jìn)行了多項研究，其中PD-1單抗納武利尤單抗的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌適應(yīng)證已獲日本、韓國、中國臺灣、新加坡批準(zhǔn)，帕博利珠單抗獲FDA批準(zhǔn)用于PD-L1陽性的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌。

納武利尤單抗獲批是基于一項在亞洲人群中進(jìn)行的III期ATTRACTION-02研究。研究入組了不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管結(jié)合部癌，要求患者既往接受過≥2種標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)展或不耐受。入組患者以2:1隨機(jī)分配接受納武利尤單抗或安慰劑治療，主要終點為總生存期（OS）。中位隨訪24個月的結(jié)果顯示，納武利尤單抗對比安慰劑組顯著延長OS，兩組的中位OS分別為5.26個月 vs 4.14個月，顯著降低患者的死亡風(fēng)險達(dá)38%；24個月總生存率對比，納武利尤單抗組也顯著優(yōu)于安慰劑組，分別為10.6%和3.2%（圖2）。這是迄今胃癌三線治療隨訪期最長的III期研究。此外，在一項歐美胃癌患者的CheckMate-032研究中，納武利尤單抗單藥治療二線及以上治療胃癌/胃食管結(jié)合部癌的客觀應(yīng)答率（ORR）達(dá)到12%，12個月的OS率為39%，且安全性可接受^[2]。

圖2. ATTRACTION-02研究2年隨訪結(jié)果

帕博利珠單抗的獲批是基于II期KEYNOTE-059研究中隊列1的數(shù)據(jù)，該研究中帕博利珠單抗單藥治療PD-L1陽性胃癌的ORR為15.5%，基于此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于PD-L1陽性且至少接受過二線以上化療的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者。但在KEYNOTE-061中，帕博利珠單抗單藥挑戰(zhàn)化療未能成功，其作為晚期胃癌/胃食管結(jié)合部癌二線治療在PD-L1陽性的人群中未較紫杉醇顯著改善PFS（1.5個月 vs 4.1個月，P=0.0421）和OS（9.1個月 vs 8.3個月，P=0.0421）^[3]。免疫治療在胃癌中的最佳治療方式和最適合人群仍需探索。

綜上，免疫檢查點抑制劑單藥治療的反應(yīng)率仍然不高。因此，需要探索聯(lián)合治療的方法來改善預(yù)后，在CheckMate-032研究中納武利尤單抗（1 mg/kg） 聯(lián)合伊匹木單抗（3 mg/kg）ORR為24%。納武利尤單抗在聯(lián)合化療方面也進(jìn)行了積極探索，ATTRACTION-4 研究評估了納武利尤單抗在胃癌一線治療聯(lián)合SOX與CapeOX方案的有效性與安全性，其中納武利尤單抗聯(lián)合SOX方案的ORR達(dá)到了67%，而聯(lián)合CapeOX更達(dá)到了驚人的71%，而在KEYNOTE-59 研究隊列2中帕博利珠單抗聯(lián)合5-FU/順鉑用于進(jìn)展期胃癌一線治療也顯示出可觀的抗腫瘤活性，在所有患者中ORR為60%，這兩個研究雖然入組的病例數(shù)較少，但也提示了聯(lián)合化療可能會提高療效。 同時，CheckMate 649的全球三期研究也在進(jìn)行中，評估納武利尤單抗聯(lián)合XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）或FOLFOX（5-FU+奧沙利鉑）方案在胃癌一線治療的作用。該研究有中國患者參與，我們期待該研究為胃癌患者帶來生存預(yù)后的革新。

晚期胃癌有效的治療手段十分有限，且長久以來療效難有突破，患者預(yù)后不容樂觀，腫瘤免疫治療因其獨(dú)特的作用機(jī)制，或許能為這類人群帶來生命的轉(zhuǎn)機(jī)，期待這類別樣武器，能打開胃癌治療的神奇大門。

參考文獻(xiàn)