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斬獲諾貝爾獎的免疫療法被譽為癌癥治療第四大支柱，其以獨特的治療機(jī)制成就了“同病異治”與“生存拖尾”的迷人之處，這意味著治療一旦起效，不同癌種的患者都可能獲得長期的癌癥控制療效，從而取得長久生存獲益。 正因為如此，近年來，免疫治療始終占據(jù)各大腫瘤學(xué)術(shù)會議熱點議題的主角位置，在剛剛落幕的CSCO學(xué)術(shù)年會上，免疫研究的探討廣泛覆蓋中國癌癥治療尤為看重的肺癌、消化道癌癥等專場大會。其中，胃癌免疫治療“開創(chuàng)者”ATTRACTION-2研究的中國亞組數(shù)據(jù)匯報成為聚焦重點之一。 大會期間，醫(yī)世象有幸邀請到浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院副院長潘宏銘教授進(jìn)行采訪，為我們解讀中國胃癌治療現(xiàn)狀，分析免疫治療進(jìn)展。 ATTRACTION-2研究對“胃“中國人群 放眼全球胃癌數(shù)據(jù)，中國占據(jù)了近一半。雖然國內(nèi)一二線城市的早期胃癌發(fā)現(xiàn)比例不斷提升，早期發(fā)現(xiàn)的患者得到了較好的治療預(yù)后，但整體來看，鑒于我國的人口基數(shù)和社會情況，早癌難篩與晚癌難治始終是問題的根源。 潘宏銘教授：我國現(xiàn)有晚期胃癌治療包括：手術(shù)（胃切除術(shù) 淋巴結(jié)清掃術(shù)）、放射治療、化療、靶向治療（抗血管治療）等治療方式結(jié)合在一起，五年生存率還是低于50%。盡管現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)相比既往統(tǒng)計數(shù)據(jù)（35.9%）有了少許優(yōu)勢，但問題仍然等待解決，尤其晚期患者接受手術(shù)后存在極大的復(fù)發(fā)風(fēng)險，而再經(jīng)歷二線化療之后，更是幾乎沒有有效的治療方案。 破局始于2017年，ATTRACTION-2研究1年隨訪結(jié)果的首次公布讓中國患者看到了希望之光。基于亞洲人群樣本的研究數(shù)據(jù)，納武利尤單抗成為迄今為止唯一一種已被證實能夠為中國胃癌患者帶來生存獲益的PD-1抑制劑。在今年的CSCO大會上，研究者將樣本中的10%中國臺灣地區(qū)亞組患者隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行了口頭匯總報告，帶來了更多驚喜。 亞組分析結(jié)果表明，中國臺灣人群療效和安全性數(shù)據(jù)與整體人群基本一致，且總生存期風(fēng)險比更具優(yōu)勢。長期生存方面，亞組2年隨訪數(shù)據(jù)顯示，安慰劑組為0%，而納武利尤單抗組總生存率高達(dá)10%。 潘宏銘教授：在晚期胃癌上，如果我們有一個群體能夠活過兩年，有超過10%的人活過兩年，著實是不小的貢獻(xiàn)。中國臺灣與中國大陸的人種同根同源、血濃于水。所以對我們的患者而言，中國臺灣地區(qū)亞組的研究數(shù)據(jù)結(jié)果具有重要的參考價值。從以往研究的結(jié)果中也能看到，無論是中國臺灣還是中國大陸研究者牽頭進(jìn)行的試驗，在監(jiān)測方法相近的情況下，中國臺灣與中國大陸患者群體的疾病分析數(shù)據(jù)基本保持一致。 ATTRACTION-2研究專注亞洲“胃“道 受飲食習(xí)慣影響，胃癌可謂亞洲地區(qū)的一項”頑疾“，全球半數(shù)以上的胃癌患者集中在東亞。日本、韓國等國家人口基數(shù)相對較小且篩檢體系日趨完善，因此更多患者在早期階段即實現(xiàn)了良好的治療；而中晚期胃癌治療的難題，依然存在。實現(xiàn)胃癌治療的未被滿足需求與長期生存期望，是我國也是整個亞洲的目標(biāo)。 作為此項任務(wù)的“開拓者”，ATTRACTION-2研究承載著眾多希望。這項III期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗始于2014年，旨在評估納武利尤單抗對不可切除、經(jīng)治晚期或復(fù)發(fā)性胃及胃食管交界處癌的療效及安全性。研究共納入493例來自日本、韓國與中國臺灣的患者。 根據(jù)研究2年隨訪結(jié)果，在亞洲人群中，納武利尤單抗能夠為既往至少二線化療失敗或不耐受的晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者降低38%的死亡風(fēng)險，實現(xiàn)卓越的總生存期（OS）獲益。觀察2年的OS率的顯著對比亦可發(fā)現(xiàn)長期生存的優(yōu)勢，納武利尤單抗組達(dá)10.6%，是安慰劑組的3倍之多。 至此，ATTRACTION-2研究確立了免疫療法在晚期胃癌三線或以上的治療地位，數(shù)據(jù)優(yōu)勢也為未來推進(jìn)研究奠定了良好的基礎(chǔ)。一直以來，中晚期胃癌患者幾乎無法通過傳統(tǒng)治療手段顯著獲益的困境終將得到突破，由ATTRACTION-2研究引領(lǐng)進(jìn)入胃癌免疫時代。 全面認(rèn)可：從研究到實踐，從國際到國內(nèi) 自2017年ATTRACTION-2研究公布隨訪結(jié)果后，胃癌免疫治療實現(xiàn)了從研究到實現(xiàn)各個層面的認(rèn)證。在國際臨床應(yīng)用上，納武利尤單抗已在日本、韓國和中國臺灣等國家和地區(qū)獲批了胃癌適應(yīng)癥，成為全球首個獲批胃癌適應(yīng)癥的免疫腫瘤治療藥物。 而在國際學(xué)術(shù)界，多項指南也根據(jù)ATTRACTION-2的免疫治療研究成果進(jìn)行推薦更新。2018年更新的第五版日本胃癌學(xué)會（JGCA）《胃癌治療指南》將納武利尤單抗列為胃癌三線治療推薦；2019版《歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）轉(zhuǎn)移性胃癌臨床實踐指南：泛亞洲人群適用》也同樣推薦納武利尤單抗作為三線及后線治療方案。 在國內(nèi)層面，基于以ATTRACTION-2研究為代表的免疫單藥胃癌治療成果，2019更新版《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）胃癌診療指南》將單藥PD-1抑制劑的推薦等級由Ⅲ級提升為Ⅱ級。 潘宏銘教授：關(guān)于CSCO指南推薦的升級，不要看它只提一級，也是不容易的。這需要基于研究數(shù)據(jù)與研究的質(zhì)量去考量——是否真的能夠讓病人真正地獲益，而且是生活質(zhì)量能夠改進(jìn)，副反應(yīng)又能夠承受。所以ATTRACTION-2研究就是達(dá)到了這個目的。在ATTRACTION-2研究亞洲數(shù)據(jù)和中國臺灣數(shù)據(jù)有效性以及指南升級推薦的基礎(chǔ)上，我們希望納武利尤單抗在胃癌的三線治療當(dāng)中能夠盡快獲批，為更多患者帶來福音。 “胃“來之勢：從后線到前線，從開拓到拓展 ATTRACTION-2研究之后，納武利尤單抗正在逐步從三線往前線探索，進(jìn)一步通過精準(zhǔn)篩選和聯(lián)合方案等方式實現(xiàn)療效的突破。目前，納武利尤單抗聯(lián)合化療、靶向藥物（如抗血管生成藥物）等胃癌治療免疫聯(lián)合方案等均在進(jìn)行中，值得注意的是，部分初步研究已經(jīng)取得了積極的結(jié)果。 同時，深入探索胃癌免疫治療中精準(zhǔn)的獲益人群，也能夠為臨床實踐提供更加有效的依據(jù)。在CSCO指南推薦的MSI-H、EB病毒感染、PD-L1陽性（CPS大于10）生物標(biāo)志物檢測之余，中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授團(tuán)隊也在近期發(fā)現(xiàn)，POLE或POLD1可能成為指示胃癌免疫治療生存獲益的有效標(biāo)記物。 潘宏銘教授：在胃癌上面，關(guān)于免疫治療的探討相對來說還是滯后的，許多研究仍在進(jìn)行中。一般來說，新藥的開發(fā)都是先從晚期里面試，有效果之后到三線、二線，再到一線去。一線如果也有效果就去新輔助，新輔助有效果就去輔助，是這樣一個歷程。 一種創(chuàng)新治療的有效性，我們都需要研究來證實，理論是一回事情，最終是要病人身上研究結(jié)果出來，確實有利才能推廣擴(kuò)大。當(dāng)然，老百姓健康的要求是源源不夠的，但是科學(xué)不可能一步登天。眼下，胃癌免疫治療需要研究者齊心協(xié)力、共同合作，去拓展研究的方向和思路。我們相信，未來免疫治療能帶來更多的希望。 注：目前，尚未有免疫腫瘤治療藥物在中國獲批胃癌適應(yīng)證。 |
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