既往的觀點和實踐

炎癥性腸?。↖BD）在西方國家的發(fā)病率逐漸上升，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了很大影響。

雖然疾病發(fā)病機制尚不清楚，但通常認為IBD是部分遺傳易感個體，對腸道菌群的過度免疫反應(yīng)所致。

近幾十年來，IBD的治療方案除了免疫抑制治療之外，還研發(fā)了針對各種細胞因子和整合素的生物制劑。

然而，目前仍沒有方法治愈，并且隨著時間的推移，患者經(jīng)常會對新治療失應(yīng)答。 

之前的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，已經(jīng)確定了幾種與細胞因子相關(guān)的IBD風險基因。

同時，抗-TNF和抗-白細胞介素（IL-12/IL-23）藥物可以有效治療IBD，也提示淋巴細胞衍生的細胞因子與IBD發(fā)病機制相關(guān)。

因此，作為細胞因子產(chǎn)生者和應(yīng)答者，先天淋巴細胞（ILCs）成為了闡明IBD發(fā)病機制的新思路。

先天淋巴細胞大量存在于黏膜屏障組織，在黏膜穩(wěn)態(tài)、免疫防御和上皮屏障完整性方面，起著重要作用。

先天淋巴細胞的大部分功能通過細胞因子介導，根據(jù)表達的轉(zhuǎn)錄因子和產(chǎn)生的效應(yīng)細胞因子，可分為三個主要亞群：ILC1，ILC2，和ILC3。 

ILC1表達轉(zhuǎn)錄因子Tbet，并在應(yīng)激時產(chǎn)生IFN-γ。

ILC2表達轉(zhuǎn)錄因子GATA3并產(chǎn)生Th2細胞因子，包括IL-5和IL-13。

ILC3表達RORγt和AHR，并產(chǎn)生細胞因子IL-22和IL-17。

在健康的人體腸道中，含有所有已知的先天淋巴細胞類型，不過ILC2的數(shù)量非常少。

近期，研究人員在小鼠中研究了先天淋巴細胞在腸道炎癥中的作用，發(fā)現(xiàn)IL-22對腸道炎癥具有保護功能。

在人體，腸道炎癥中先天淋巴細胞的研究主要集中在克羅恩?。–D）。

既往有研究發(fā)現(xiàn)CD患者黏膜中產(chǎn)生IFN-γ的先天淋巴細胞增加，而NKp44+的先天淋巴細胞減少。

對比CD和UC（潰瘍性結(jié)腸炎）發(fā)現(xiàn)，CD患者中產(chǎn)生IL-22的CD56+的淋巴細胞降低，同時產(chǎn)生IFN-γ的CD56-淋巴細胞增加，但UC患者沒有發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。

面臨的問題

目前，我們還不知道IBD疾病本身是否會影響患者的先天淋巴細胞組成。 

少數(shù)研究觀察到了不同患者先天淋巴細胞的組成差異，但這種改變是因為IBD疾病發(fā)作造成，還是由于治療導致，目前仍不清楚。

UC和CD患者的先天淋巴細胞組成是否有不同？疾病的病程、嚴重程度對淋巴細胞是否有影響？

這些問題對于搞清IBD發(fā)病機制，制定精準治療策略具有重要意義。

這項研究有什么新發(fā)現(xiàn)

這項研究選擇新診斷或者已經(jīng)確診至少1年的CD和UC患者，同時納入非IBD人群作為對照。

通過多參數(shù)流式細胞術(shù)，分析血液和腸道活檢組織中的先天淋巴細胞組成、表型和轉(zhuǎn)錄因子譜。

同時，使用UC內(nèi)鏡嚴重程度指數(shù)和CD簡單內(nèi)鏡評分，來判斷IBD患者內(nèi)鏡下疾病的嚴重程度。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非IBD對照相比，所有IBD患者的炎癥組織中NKp44+ 先天淋巴細胞的比例降低，并且與疾病嚴重程度相關(guān)。

在新診斷的患者中，CD患者的ILC1淋巴細胞比例增加，而UC患者的ILC2淋巴細胞比例增加。

在確診時間較長的CD和UC患者中，先天淋巴細胞組成的變化在兩種疾病之間更相似，ILC1和ILC2淋巴細胞的比例都增加。

此外，在UC或者CD患者的非炎癥組織或血液中，先天淋巴細胞的組成與非IBD人群相比沒有差異。

最后，在接受維多珠單抗（一種針對整合素α4β7的人源化單克隆抗體，抑制免疫細胞的腸道聚集）治療的患者中，外周血中的先天淋巴細胞的組成不變。

總之，這項研究基于IBD疾病持續(xù)時間和嚴重程度，評估了病變黏膜組織中先天免疫細胞的組成變化。

研究結(jié)果顯示在IBD腸道炎癥部位，先天免疫細胞的組成發(fā)生改變，而正常非病變組織未發(fā)生改變。

啟示和影響

這是第一次同時研究IBD診斷時間、疾病特異性和組織特異性對先天免疫細胞組成的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，在新診斷的IBD中，CD患者的ILC1淋巴細胞比例增加，而UC患者的ILC2淋巴細胞比例頻率增加。

這揭示了先天淋巴細胞的組成，存在疾病特異性。這一結(jié)果支持了先前提出的IBD發(fā)病機制假說：CD和UC分別與1型和2型免疫反應(yīng)相關(guān)。 

在已確診的CD和UC中，先天淋巴細胞組成的變化在兩種疾病之間更相似，ILC1和ILC2淋巴細胞的頻率都增加。

總之，這可能表明CD或UC的發(fā)病涉及不同的機制，這些差異在疾病進展中變得不那么明顯，這可能是由治療所導致的。

此外，分析顯示外周血和非炎癥黏膜中淋巴細胞組成，在IBD患者中沒有改變，并且不受維多珠單抗治療的影響。

這表明IBD患者腸道中淋巴細胞組成的變化，只體現(xiàn)在局部炎癥部位，并且維多珠單抗并不影響血液循環(huán)中淋巴細胞的組成結(jié)構(gòu)。

這項研究中最引人注目的發(fā)現(xiàn)之一，是所有IBD患者炎癥組織中Kp44+ ILC3淋巴細胞持續(xù)減少，并且與UC和CD患者局部病變嚴重程度相關(guān)。

由于NKp44+ ILC3淋巴細胞是保護性細胞因子IL-22的主要產(chǎn)生者，所以預計這些細胞在腸道中的減少，會直接影響腸黏膜上皮屏障的完整性。

之前有研究報道，CD患者的先天淋巴細胞組成發(fā)生了變化，而在UC患者中沒有觀察到這種變化。

然而，IBD患者隊列之間的差異以及非IBD對照的差異可能解釋了不同研究的結(jié)果差異。

總之，這項研究發(fā)現(xiàn)新診斷和確診較長時間的CD和UC患者，腸黏膜先天淋巴樣細胞（ILC）的組成有明顯改變。

值得注意的是，在新診斷的CD和UC 患者中檢測到NKp44+ ILC3淋巴細胞的持續(xù)減少，而在早期CD患者中ILC1淋巴細胞比例增加，早期UC患者中ILC2淋巴細胞比例增加。

IBD對淋巴細胞的影響，主要發(fā)生在炎癥病變局部，對非病變部位未觀察的明顯變化。

未來在制定IBD個體化治療目標時，應(yīng)考慮上述數(shù)據(jù)。

（本文僅供個人學習）