點(diǎn)評(píng)丨陳曄光（中科院院士，清華大學(xué)教授）

責(zé)編丨迦   溆

TGF-β信號(hào)通路在癌癥發(fā)生的早期具有重要抑癌作用，但癌細(xì)胞自身常會(huì)建立起許多逃逸TGF-β信號(hào)的分子機(jī)制【1,2】。在正常的上皮細(xì)胞和早期腫瘤細(xì)胞里，TGF-β通路能抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，起抑瘤作用。在腫瘤發(fā)生過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)信號(hào)通路成員的缺失或功能性改變，逃脫TGF-β的腫瘤抑制作用。但是，在腫瘤形成的后期，TGF-β可以通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的遷移、浸潤(rùn)和EMT，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移【1,2】。

TGF-β信號(hào)通路的活性亦受到翻譯后修飾等水平上的調(diào)控【3】。SMAD家族蛋白是TGF-β信號(hào)通路的中心蛋白，其中核心蛋白SMAD4在胰腺癌和一些消化道腫瘤中會(huì)發(fā)生高頻率的缺失和突變【2】，然而在很多其它類型的癌癥中卻極少出現(xiàn)SMAD4基因的變異，這表明腫瘤細(xì)胞中可能存在其它導(dǎo)致TGF-β信號(hào)失活的調(diào)控機(jī)制。

2019年1月21日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院馮新華教授課題組在Nature Cell Biology在線發(fā)表題為ALK phosphorylates SMAD4 on tyrosine to disable TGF-β tumour suppressor functions的研究論文，該研究首次揭示了在腫瘤發(fā)生過(guò)程中SMAD4存在致癌性的酪氨酸激酶磷酸化修飾，該修飾在ALK陽(yáng)性腫瘤中引起TGF-β信號(hào)失活。

在許多癌癥中均存在ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）的異常激活【4,5】，如淋巴瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。在該項(xiàng)研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)在ALK陽(yáng)性腫瘤中SMAD4存在高度磷酸化的現(xiàn)象，同時(shí)證實(shí)了該磷酸化是由ALK在SMAD4的Tyr95位點(diǎn)直接修飾形成的。SMAD4在該位點(diǎn)的磷酸化造成其不能與DNA結(jié)合，從而抑制TGF-β信號(hào)下游腫瘤抑制基因的表達(dá)，導(dǎo)致TGF-β通路的腫瘤抑制功能失效。通過(guò)ALK抑制劑或利用遺傳干擾技術(shù)降低ALK表達(dá)均能降低SMAD4的此類磷酸化，恢復(fù)ALK陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞對(duì)TGF-β信號(hào)通路的響應(yīng)。最后，在人類淋巴瘤樣本中還檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了SMAD4的Tyr95位點(diǎn)磷酸化的水平與ALK的表達(dá)量呈正相關(guān)變化（下圖）。

總的來(lái)說(shuō)，這一研究首次揭示了在腫瘤發(fā)生過(guò)程中存在SMAD4酪氨酸激酶磷酸化，這為TGF-β信號(hào)在腫瘤中的失活提供了一種新的機(jī)制（下圖），并為ALK陽(yáng)性癌癥的靶向治療提供了新指導(dǎo)。

圖： ALK陽(yáng)性腫瘤中SMAD4酪氨酸磷酸化在TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用示意圖。在正常的生理?xiàng)l件下，SMAD復(fù)合物轉(zhuǎn)導(dǎo)TGF-β腫瘤抑制信號(hào)。在激活型ALK（caALK）的腫瘤中，持續(xù)性激活的ALK直接磷酸化SMAD4的酪氨酸位點(diǎn)。盡管存在SMAD復(fù)合體，但SMAD4不能與DNA結(jié)合，并且不能誘導(dǎo)腫瘤抑制所必需的基因的表達(dá)。

專家點(diǎn)評(píng)

陳曄光（清華大學(xué)教授，中國(guó)科學(xué)院院士，TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究專家）

腫瘤的發(fā)生往往是促進(jìn)細(xì)胞增殖信號(hào)過(guò)強(qiáng)，而抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)被阻止，從而導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限制增殖。細(xì)胞因子TGF-β能抑制多種細(xì)胞的增殖，被認(rèn)為是一個(gè)重要的腫瘤抑制因子。在一些腫瘤發(fā)生過(guò)程中，細(xì)胞通過(guò)基因變異使TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子功能丟失，導(dǎo)致TGF-β喪失了抑制細(xì)胞增殖的能力。但是，在很多腫瘤細(xì)胞中，TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子并沒(méi)有發(fā)生突變，因此TGF-β信號(hào)失活的機(jī)制依然不十分清楚。在本研究中，馮新華等發(fā)現(xiàn)了一種新的分子機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶ALK通過(guò)磷酸化TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad4，影響它與DNA結(jié)合，阻滯其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控，讓細(xì)胞擺脫TGF-β的生長(zhǎng)抑制作用，有利于腫瘤發(fā)生。這也是第一個(gè)TGF-β信號(hào)分子能被酪氨酸激酶調(diào)控的報(bào)道。這個(gè)工作為我們了解腫瘤發(fā)生提供了新的認(rèn)識(shí)，對(duì)于探討ALK抑制劑在癌癥治療中的潛在副作用具有新的指導(dǎo)意義。

原文鏈接：https://www./articles/s41556-018-0264-3

參考文獻(xiàn)：

1、Pickup, M., Novitskiy, S. & Moses, H.L. The roles of TGFbeta in the tumour microenvironment. Nat. Rev. Cancer 13, 788-799 (2013).

2、David, C.J. & Massague, J. Contextual determinants of TGFbeta action in development, immunity and cancer. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 19, 419-435 (2018).

3、Xu, P., Lin, X. & Feng, X.H. Posttranslational Regulation of Smads. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 8, a022087 (2016).

4、Hallberg, B. & Palmer, R.H. Mechanistic insight into ALK receptor tyrosine kinase in human cancer biology. Nat. Rev. Cancer 13, 685-700 (2013).

5、Holla, V.R. et al. ALK: a tyrosine kinase target for cancer therapy. Cold Spring Harb. Mol. Case Stud. 3, a001115 (2017).