雄激素受體信號(hào)通路與前列腺癌密切相關(guān)，雄激素在前列腺腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用，因而控制前列腺癌患者循環(huán)血中的睪酮水平顯得尤為重要。早在1941年，前列腺癌治療的先驅(qū)Huggins 和Hodges發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除前列腺癌患者的睪丸，能夠延緩疾病的進(jìn)展，開創(chuàng)了內(nèi)分泌治療晚期前列腺癌的先河，之后Huggins進(jìn)一步闡明了前列腺的雄激素依賴性，并于1966年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，今年正好50周年，70多年來，去勢(shì)治療一直作為前列腺癌一線治療的基石。1982年，首次報(bào)道了將促性腺釋放素激動(dòng)劑（GnRHa）作為藥物去勢(shì)的選擇。

GnRHa藥物去勢(shì)治療的機(jī)理

人 體內(nèi)，性腺調(diào)節(jié)軸是指：由下丘腦釋放的性腺釋放素（GnRH）→垂體釋放的促卵泡激素/黃體生成素（FSH/LH）→睪酮（Testerone）（見下 圖）。由于人工合成的GnRH激動(dòng)劑（GnRHa）比我們自身體內(nèi)產(chǎn)生的GnRH效能高得多，當(dāng)給患者使用GnRH激動(dòng)劑的時(shí)候，藥物結(jié)合在垂體的 GnRH受體上，引起FSH/LH分泌和下游的睪酮瞬時(shí)增高，大約1周后，位于垂體的GnRH受體表達(dá)就會(huì)下調(diào)，進(jìn)而分泌FSH/LH下降，使得患者體內(nèi) 的睪酮下降，從而達(dá)到去勢(shì)目的。

除了GnRH激動(dòng)劑類藥物，藥物去勢(shì)還有GnRH拮抗劑以及雄激素受體拮抗劑（AndrogenReceptor antagonists, ARa）等藥物，其中后者可以競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合在組織上、從而對(duì)抗睪酮的作用，這類藥物有比卡魯胺（Bicalutamide）和氟他胺 （Flutamide）等。

國(guó)內(nèi)外藥物去勢(shì)比例相差甚大

在 美國(guó)，GnRH激動(dòng)劑已經(jīng)逐步替代了睪丸切除手術(shù)成為主流的去勢(shì)治療手段。SEER的數(shù)據(jù)表明，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，87%的患者接受了GnRHa的 藥物去勢(shì)，而僅13%的患者接受了手術(shù)去勢(shì)。統(tǒng)計(jì)表明，接受藥物去勢(shì)治療的患者3年總生存率為46%，而手術(shù)去勢(shì)的則為39%（p=0.03）。也有越來 越多的臨床研究也以藥物去勢(shì)為基石進(jìn)行研究。相比之下，我國(guó)的前列腺癌患者的藥物去勢(shì)率仍然不高。在局部晚期及晚期前列腺癌患者當(dāng)中，整體的藥物去勢(shì)概率 僅為55%，在一線城市中藥物去勢(shì)概率較高達(dá)到65%，而在三線城市中則較低，僅為32%?？梢钥吹?，在我國(guó)，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程度的增加，選擇使用藥物去勢(shì) 的比率也逐漸增加。

去勢(shì)治療的優(yōu)化

自從引入去勢(shì)治療后，有關(guān)如何進(jìn)行去勢(shì)治療的討論便持續(xù)不斷，這些爭(zhēng)論有：手術(shù)去勢(shì)和藥物GnRHa去勢(shì)孰優(yōu)孰略？聯(lián)合用藥的去勢(shì)治療和單藥去勢(shì)哪種更好？讓我們回顧一些已經(jīng)完成的臨床III期研究。

手術(shù)去勢(shì)vsGnRHa藥物去勢(shì)

一 項(xiàng)綜合了10個(gè)臨床研究、涉及1908名患者的Meta分析結(jié)果提示：手術(shù)去勢(shì)和藥物去勢(shì)具有相同的總生存期、疾病進(jìn)展相關(guān)結(jié)局。此外，該研究表明，戈舍 瑞林（Goserelin）、布舍瑞林（Buserelin）和亮丙瑞林（Leuprolide）在療效上類似。另外，GnRHa藥物去勢(shì)有兩個(gè)潛在的益 處：（1）停藥后能夠讓雄激素水平可逆性回升，持續(xù)接受去勢(shì)治療的患者會(huì)出現(xiàn)性功能減低，藥物去勢(shì)治療停藥后可能會(huì)恢復(fù)勃起障礙，而手術(shù)去勢(shì)則是永久性抑 制性功能；（2）GnRHa能夠避免手術(shù)去勢(shì)給患者帶來的心理影響。曾有研究發(fā)現(xiàn)，研究人員將手術(shù)去勢(shì)和藥物去勢(shì)的綜合信息告知前列腺癌患者，并讓其自由 選擇去勢(shì)方式，僅有22%的患者選擇手術(shù)去勢(shì)，而三個(gè)月后隨訪發(fā)現(xiàn)，90%選擇藥物去勢(shì)的患者及其親屬仍然滿意該選擇。而對(duì)手術(shù)去勢(shì)的研究發(fā)現(xiàn)，40%的 患者在去勢(shì)手術(shù)前都有情緒問題——承受更多壓力和心理影響，并且37%的患者術(shù)后仍有該表現(xiàn)。

去勢(shì)治療聯(lián)合用藥是否更優(yōu)？

我 們知道，外周血中睪酮含量的90%來自于睪丸，而剩余的10%則是來自于睪丸外器官分泌的，為了達(dá)到“完全性阻抑體內(nèi)睪酮作用”，十年多前提出“最大雄激 素阻斷治療（MAB）”的概念，也即聯(lián)合GnRHa和抗雄激素藥物的使用。2000年發(fā)表在Lancet上的一個(gè)Meta分析綜合了既往相關(guān)的臨床3期研 究，這個(gè)研究涉及約8000名患者，顯示：聯(lián)合用藥相對(duì)于GnRHa單藥，能夠提高患者總生存。聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)在高危前列腺癌或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中體現(xiàn) 的更加明顯（見SWOG 9346和SWOG 9921研究）。

總而言之，內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌的一線治療，藥物去勢(shì)和手術(shù)去勢(shì)在生存率上同樣有效；手術(shù)去勢(shì)會(huì)給患者帶來一定的負(fù)面心理影響，藥物去勢(shì)安全有效，已經(jīng)成為前列腺內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療。我國(guó)藥物去勢(shì)比率較之歐美明顯低。臨床醫(yī)生可結(jié)合患者的具體情況進(jìn)行合理選擇。