12月17日，國家藥品監(jiān)督管理局在同一時(shí)間發(fā)布兩個(gè)重磅消息：
第一、國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)首個(gè)國產(chǎn)PD-1單抗——特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）上市，申報(bào)者為君實(shí)生物。這是我國企業(yè)獨(dú)立研發(fā)、具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物制品創(chuàng)新藥品，用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。 第二，羅氏公司研發(fā)的用于治療乳腺癌的帕妥珠單抗注射液進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)目前已經(jīng)獲批，聯(lián)合曲妥珠單抗和化療用于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的人表皮生長因子受體2（HER2）陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。據(jù)了解，該產(chǎn)品2016年全球銷售額為18億美金。 值得注意的是，此次君實(shí)生物的特瑞普利單抗與默沙東的Keytruda（帕博利珠單抗）的適應(yīng)證均為黑色素瘤。這也意味著，國產(chǎn)PD-1與進(jìn)口PD-1已經(jīng)開始正面交鋒。 眾所周知，中國已上市了兩款PD-1產(chǎn)品，分別是默沙東的K藥和BMS的O藥。國產(chǎn)企業(yè)中，除君實(shí)外，恒瑞、信達(dá)、百濟(jì)神州等三家企業(yè)的新藥上市申請(qǐng)也已被受理且進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)審批程序，此外還有超過50個(gè)產(chǎn)品正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，近20個(gè)藥物申報(bào)臨床。 這是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)極其激烈的市場(chǎng)。各個(gè)玩家進(jìn)度前后相差僅月余，國內(nèi)企業(yè)與跨國藥企上市同類創(chuàng)新藥的進(jìn)度只相差半年，這一方面對(duì)于中國創(chuàng)新藥是一個(gè)里程碑式的事件，代表了中國創(chuàng)新藥的能力上了一個(gè)新臺(tái)階。 另一方面，多個(gè)同類產(chǎn)品同時(shí)涌入市場(chǎng)，那么先行者搶占市場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)并不明顯，未來的廝殺將依靠企業(yè)的綜合實(shí)力，比如銷售能力、臨床試驗(yàn)布局、現(xiàn)金流、對(duì)終端的把控能力等等。 首家上市的君實(shí)生物擁有多少籌碼？未來幾年P(guān)D-1/L1的市場(chǎng)將呈現(xiàn)怎樣的廝殺格局？誰將在這個(gè)領(lǐng)域占據(jù)統(tǒng)治地位？PD-1/L1的價(jià)格趨勢(shì)會(huì)怎樣演變？ 1 國產(chǎn)第一家 實(shí)際上，君實(shí)生物能成為國產(chǎn)PD-1第一家并不奇怪。特瑞普利單抗是國內(nèi)第一家向國家藥監(jiān)局提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的PD-1抑制劑產(chǎn)品。 2016年1月1日，特瑞普利單抗獲批開展臨床試驗(yàn)，2月23日開始首次倫理審查，3月7日，第一個(gè)受試者入組。2018年3月，特瑞普利單抗以黑色素瘤適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲國家藥監(jiān)局受理，同時(shí)在美國開展一期臨床試驗(yàn)。 Insight數(shù)據(jù)庫顯示，特瑞普利單抗目前有18項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開展，其中針對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的三期臨床試驗(yàn)為國際多中心試驗(yàn)，此外還有針對(duì)黑色素瘤的三期試驗(yàn)在進(jìn)行，2018年10月18日已經(jīng)完成第一例受試者入組。四個(gè)試驗(yàn)處于二期臨床，適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、膀胱癌、黑色素瘤；10個(gè)臨床試驗(yàn)處一期臨床階段。 君實(shí)生物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)披露也比較全面。從已有數(shù)據(jù)來看，JS001與百濟(jì)神州、信達(dá)的PD-1單抗都安全性可靠，有效性非劣于O藥和K藥。 君實(shí)生物于2012年12月在上海正式注冊(cè)成立。其發(fā)展模式與一般的生物初創(chuàng)公司“VC+IP+CRO”的發(fā)展模式不同，2015年8月13日君實(shí)生物在新三板掛牌上市，君實(shí)生物先后進(jìn)行了5次融資，累積13.18億元。 2018年8月，君實(shí)生物向港交所提交上市申請(qǐng)，成為首家“新三板+H股”的公司。 君實(shí)生物對(duì)自身的定位是通過源頭創(chuàng)新來開發(fā)首創(chuàng)(First-in-class)或同類最優(yōu)(Best-in-class)的藥物。招股書顯示，目前公司的核心管線包括13項(xiàng)在研生物藥品。包括七項(xiàng)腫瘤免疫療法在研藥品、兩項(xiàng)代謝疾病在研藥品、三項(xiàng)針對(duì)炎癥或自身免疫性疾病藥品及一項(xiàng)治療神經(jīng)性疾病的藥品。 君實(shí)生物擁有蘇州、美國舊金山和馬里蘭三大研發(fā)中心，其中蘇州/上海（總部）負(fù)責(zé)研發(fā)、工藝優(yōu)化、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)和臨床試驗(yàn)，舊金山研發(fā)中心負(fù)責(zé)新抗體研發(fā)、高通量抗體篩選，馬里蘭研發(fā)中心負(fù)責(zé)抗體評(píng)估、新靶點(diǎn)開發(fā)。另外，君實(shí)生物在蘇州吳江和上海臨港設(shè)立兩個(gè)生產(chǎn)基地。 2016和2017年，君實(shí)生物的研發(fā)投入分別為1.22億元和2.75億元，截至2018年4月底，研發(fā)投入達(dá)到了1.22億，同比增加96.77%。 從創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)來看，君實(shí)生物總經(jīng)理李寧曾在美國FDA擔(dān)任腫瘤產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)審評(píng)員等職務(wù)，后在賽諾菲任全球監(jiān)管事務(wù)亞洲監(jiān)管事務(wù)及醫(yī)學(xué)政策副總裁；首席運(yùn)營官馮輝曾任阿斯利康附屬公司MedImmune的科學(xué)家，并參與了JS001的專利發(fā)明；首席科學(xué)官武海曾任安進(jìn)高級(jí)科學(xué)家；臨床研究運(yùn)營部副總經(jīng)理顧娟紅曾先后就職于第一三共、默沙東、GSK醫(yī)療及藥物開發(fā)部臨床運(yùn)作主管。 據(jù)君實(shí)生物招股書顯示，截至2018年4月底，公司有347名員工，其中研發(fā)和生產(chǎn)的員工占比均為32.3%，18%的員工負(fù)責(zé)質(zhì)量控制，負(fù)責(zé)管理、行政管理、營銷的員工人數(shù)60人，占比為17%。 可以看到的是，相比于擁有強(qiáng)悍銷售能力的恒瑞、由吳曉濱操作商業(yè)化的百濟(jì)神州，目前君實(shí)生物并沒有來自市場(chǎng)、銷售方面的領(lǐng)頭人，也沒有重金在銷售方面進(jìn)行布局，君實(shí)生物的商業(yè)化能力目前有待驗(yàn)證。 在合作伙伴上面，君實(shí)生物2018年7月11日與石藥集團(tuán)簽訂《產(chǎn)品合作開發(fā)與戰(zhàn)略合作協(xié)議》。根據(jù)協(xié)議，JS001將與石藥集團(tuán)的注射用紫杉醇組合開展針對(duì)乳腺癌的臨床開發(fā)。而該協(xié)議的簽署也許將有助于君實(shí)與石藥集團(tuán)開展商業(yè)化方面的合作。 2 誰能爭(zhēng)霸PD-1市場(chǎng)？ 恒瑞、君實(shí)、信達(dá)、百濟(jì)神州4家企業(yè)的產(chǎn)品都有自身的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，又都有一些小瑕疵，在競(jìng)爭(zhēng)上互相咬合。 恒瑞的優(yōu)勢(shì)在于雄厚的資金實(shí)力和產(chǎn)品管線。因此，恒瑞是開展PD-1相關(guān)臨床試驗(yàn)和探索聯(lián)合用藥最多的企業(yè)，恒瑞的另一款PD-L1單抗也已經(jīng)通過審批審查，憑借在中國腫瘤用藥市場(chǎng)的深厚積淀，恒瑞的PD-1產(chǎn)品一旦上市將快速放量。但值得注意的是，恒瑞的SH-1210存在其他PD-1單抗沒有的血管瘤副作用，恒瑞在這方面仍需要進(jìn)一步評(píng)估。 信達(dá)生物的優(yōu)勢(shì)在于產(chǎn)品顯著的臨床療效。在針對(duì)中國霍奇金淋巴瘤患者的臨床試驗(yàn)中，信達(dá)的IBI308的疾病控制率相對(duì)O藥和K藥存在明顯優(yōu)勢(shì)，這是其他PD-1產(chǎn)品不具備的。由此，信達(dá)火速通過臨床實(shí)驗(yàn)階段，反超君實(shí)提交上市申請(qǐng)。但信達(dá)曾經(jīng)撤回上市申請(qǐng)，補(bǔ)充資料重新申報(bào)。 百濟(jì)神州采取腫瘤免疫抑制劑與靶向療法結(jié)合，在協(xié)同治療方面存在更強(qiáng)的組合優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，百濟(jì)神州與新基在免疫腫瘤領(lǐng)域達(dá)成全球戰(zhàn)略合作，雙方將合作開展多項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，百濟(jì)神州也是海外進(jìn)展最快的PD-1單抗藥物，但國內(nèi)的推進(jìn)進(jìn)度略落后于其他企業(yè)。 在進(jìn)度最快的適應(yīng)癥方面，已上市的O藥獲批適應(yīng)癥是二線治療非小細(xì)胞肺癌，K藥獲批適應(yīng)癥是晚期惡性黑色素瘤。國產(chǎn)4家企業(yè)中，恒瑞、信達(dá)、百濟(jì)神州提交的首個(gè)適應(yīng)癥都是復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤，君實(shí)是黑色素瘤，上市初期將與K藥共同爭(zhēng)奪市場(chǎng)。 3 國產(chǎn)PD-1/L1將打價(jià)格戰(zhàn)？ 君實(shí)生物在招股書中展示了全球和中國PD-1/L1市場(chǎng)規(guī)模。全球PD-1及PD-L1抑制劑銷售額從2015年的16億美金上升到了2017年時(shí)的101億美金，復(fù)合增速達(dá)到了154.2%，預(yù)計(jì)2017年至2022年復(fù)合年增長率為29.3%，市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)在2030年達(dá)到789億美元。但從2017年開始，增長率將會(huì)迅速減緩，預(yù)計(jì)2017年至2022年，復(fù)合增長率為29.3%，2022~2030年的復(fù)合增長率為10.1%。 國內(nèi)PD-1及PD-L1抑制劑市場(chǎng)仍處于發(fā)展初期。PD-1/L1抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將于2018年至2022年期間以534.4%的復(fù)合年增長率增長至2022年的374億人民幣。但2022~2030年的復(fù)合增長率將縮減至12.8%。 由此來看，該龐大市場(chǎng)能容納多個(gè)重磅產(chǎn)品。但由于后續(xù)有幾十家PD-1產(chǎn)品都在臨床試驗(yàn)階段，未來PD-1/L1市場(chǎng)唯一的不確定性因素就是價(jià)格，如果開展價(jià)格戰(zhàn)，相關(guān)企業(yè)前期的巨額研發(fā)投入能否收到回報(bào)？ 近日在一次行業(yè)會(huì)議上，某本土企業(yè)提出這樣的問題：K藥、O藥目前的定價(jià)均低于美國、中國香港，這會(huì)大大打擊國產(chǎn)新藥的積極性。 根據(jù)公開資料，O藥的價(jià)格為40mg/10ml 4591元、100mg/10ml 9260元，60kg的患者一個(gè)月需要36884元，而在美國則需要66056元。K藥的中國零售價(jià)為17918元/100mg，全年治療費(fèi)用為304606元，僅為美國市場(chǎng)價(jià)格的54%。 國產(chǎn)新藥會(huì)如何定價(jià)？ 此前，恒瑞醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官鄒建軍接受E藥經(jīng)理人采訪時(shí)曾提到，PD-1單抗作為中國自主研發(fā)藥物，前期有著高昂的研發(fā)投入。在市場(chǎng)投入后，企業(yè)會(huì)綜合考慮中國患者的支付能力，根據(jù)企業(yè)的市場(chǎng)調(diào)研結(jié)果，對(duì)比同類產(chǎn)品的市場(chǎng)策略，進(jìn)行科學(xué)定價(jià)。 而更多的觀點(diǎn)認(rèn)為，幾年之后，隨著獲批產(chǎn)品越來越多，PD-1/L1將不可避免地打價(jià)格戰(zhàn)。屆時(shí)，探索更優(yōu)的組合療法、布局更前沿的治療領(lǐng)域是企業(yè)的出路。 |
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