近日，麻省總醫(yī)院（MGH）研究人員領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在著名期刊《Immunity》上發(fā)表了一篇題為“Successful Anti-PD-1 Cancer Immunotherapy Requires T Cell-Dendritic Cell Crosstalk Involving the Cytokines IFN-γ and IL-12”的文章。研究人員發(fā)現(xiàn)，抗PD-1藥物要成功發(fā)揮抗癌功效需要細胞毒性CD8+ T細胞（免疫系統(tǒng)中重要的殺傷細胞）和樹突狀細胞（DC細胞，目前所知功能最強的抗原遞呈細胞）之間的相互作用。基于這些研究，他們提出了改善和提高抗PD-1藥物療效的潛在方法，即聯(lián)合NFkB通路激活劑治療腫瘤。

本文通訊作者Pittet博士和他的團隊首先假設(shè)細胞因子白細胞介素12（IL-12）有助于抗PD-1藥物治療，因為IL-12是一種具有多種生物學(xué)活性的免疫細胞生長刺激因子,它能促進T淋巴細胞和NK細胞的分化與增殖,調(diào)控細胞免疫,提高NK/LAK細胞的殺傷功能和特異性CTL細胞的應(yīng)答能力,誘導(dǎo)γ干擾素產(chǎn)生。但T細胞通常不會產(chǎn)生大量IL-12，因此研究人員更廣泛地研究了抗PD-1療法對腫瘤內(nèi)免疫微環(huán)境的影響。

研究者在活體小鼠中使用了活體成像技術(shù)，以研究腫瘤內(nèi)的免疫細胞對PD-1藥物出現(xiàn)了哪些反應(yīng)。共同作者Christopher Garris博士說：“通過這種方法，我們發(fā)現(xiàn)抗PD-1藥物誘導(dǎo)CD8 + T細胞產(chǎn)生干擾素-γ（INF-γ），這是抗癌免疫反應(yīng)最重要的細胞因子之一。與此同時，相鄰的樹突狀細胞也開始產(chǎn)生大量的IL-12，對治療做出反應(yīng)。”

 進一步的研究發(fā)現(xiàn)，T細胞產(chǎn)生的IFN-γ可誘導(dǎo)樹突狀細胞產(chǎn)生IL-12，IL-12可作為一種有效的必需激活信號，使CD8 + T細胞能夠攻擊腫瘤。

緊接著研究者使用單細胞測序技術(shù)進一步揭示腫瘤免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IL-12的樹突細胞已經(jīng)開啟了非經(jīng)典NFkB信號傳導(dǎo)通路。該通路涉及在除癌癥之外的情況下樹突細胞激活CD8 + T細胞，表明這種激活功能可能是樹突細胞的重要功能特征。此外，研究者發(fā)現(xiàn)抑制這個通路則會使抗PD-1藥物的療效降低，將抗PD-1藥物與非經(jīng)典NFkB通路激活劑結(jié)合在小鼠癌癥模型（包括黑色素瘤）中產(chǎn)生顯著的抗腫瘤反應(yīng)。這個模型中聯(lián)合治療控制腫瘤生長不僅比單一藥物治療更好，還可以防止腫瘤復(fù)發(fā)，這表明該治療產(chǎn)生了持久的抗癌免疫記憶。

“激活非經(jīng)典NFkB途徑增加了樹突細胞的數(shù)量及其產(chǎn)生的IL-12，進一步增加了CD8 + T細胞的抗腫瘤活性，” Pittet博士說，“研究表明促進腫瘤內(nèi)IL-12產(chǎn)生的藥物可以進一步增強抗腫瘤反應(yīng)。現(xiàn)在我們需要了解更多癌癥和樹突狀細胞相關(guān)的信息 。正確使用激活這些細胞的藥物對腫瘤臨床治療有益，從而能夠幫助到更多的癌癥患者。

點評：這項研究揭示了PD-1藥物發(fā)揮治療作用時，腫瘤微環(huán)境中免疫細胞之間的聯(lián)動作用，根據(jù)相關(guān)的信號通路的研究可以指導(dǎo)免疫聯(lián)合用藥的方向，對不響應(yīng)PD-1治療的“冷腫瘤”的治療具有非常大的提示作用。

參考文獻：Successful Anti-PD-1 Cancer Immunotherapy Requires T Cell-Dendritic Cell Crosstalk Involving the Cytokines IFN-γ and IL-12, Immunity (2018). DOI: 10.1016/j.immuni.2018.09.024