有一種不幸叫罹患癌癥。

有一種光榮叫斬獲諾獎。

一個世紀前的一只母雞，就長了一顆諾獎級的腫瘤。

這只悲慘的雞雖然沒有獲得諾獎，但由它引發(fā)的研究卻占領(lǐng)了三個諾獎席位。

人類十大死因之一的癌癥是漫長人類史中的一個噩夢。

對于檢測、診斷、治療的研究從來沒有停歇。

隨著對它的了解加深，人們也終于發(fā)展出有效的應(yīng)對方法。

然而直到一個多世紀以前，人們才知道病毒感染也可以造成癌癥。

真相的啟發(fā)，竟來源于一只長腫瘤的雞。

長腫瘤的雞

佩頓·勞斯也許不是第一個注意到動物身上長出怪異腫瘤的人。

但他的好奇心和實踐能力卻促使他最早對此嘗試找到科學(xué)解釋。

1908年，一位婦女帶著一只母雞找到了勞斯。

這只母雞從胸部伸出一個巨大的腫瘤。

看起來就像吞下自己的雞蛋卻不幸被卡住。

佩頓·勞斯

于是他興致勃勃地對這只患病母雞下手了。

經(jīng)過活檢發(fā)現(xiàn)，這是一只長有肉瘤的患癌母雞。

他把提取到的乳癌細胞進行研磨、離心、過濾等操作。

然后重新注入健康的母雞體內(nèi)。

結(jié)果健康母雞大多數(shù)都誘發(fā)了癌細胞的生長。

實驗離心操作

癌細胞復(fù)發(fā)不算奇怪。

離奇的是勞斯使用的過濾器材孔徑分明比細菌還小。

也就是說，致使母雞癌細胞生長的物質(zhì)是一種比細菌更微小的物質(zhì)。

這極有可能是病毒。

癌細胞

基于這個實驗與猜想，勞斯在1911年發(fā)表的論文中提出：病毒感染有可能導(dǎo)致癌細胞生長。

這在當時生物界是一個前所未有的全新思路。

在此之前，人們的刻板印象中從不認為癌癥是可以由感染而引發(fā)的。

但是其中存在太多無法解釋的疑點，因此當時并沒有產(chǎn)生很大回響。

病毒攻擊肺片中的細胞

而且隨著一戰(zhàn)的到來，勞斯的研究重心也逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)移。

他轉(zhuǎn)向研究需求更為迫切的血液學(xué)，由此建立了美國第一批血庫。

戰(zhàn)爭推動了一項科學(xué)的發(fā)展，同時卻也阻礙了另一項研究的繼續(xù)。

致癌病毒的假說因此被擱置了幾十年。

直到20世紀60年代，這個懸而未決的問題才重新被端上科學(xué)的舞臺。

科學(xué)家在研究鼠類癌癥時發(fā)現(xiàn)，特定種類的鼠群中患上同種癌癥的比例明顯較高。

有人甚至在電子顯微鏡下觀察到RNA病毒從癌細胞中生長出來。

這一系列現(xiàn)象足以說明這種細胞是由于被RNA病毒感染而癌化。

而且病毒會在經(jīng)由垂直感染，在親代中遺傳致癌因子。

不斷增殖的癌細胞

于是，那個險些被遺忘的勞斯才被人想起來。

而他當年提出的猜想也因此得到驗證。

誰能想到，那些質(zhì)疑與嘲笑過勞斯的人在55年后紛紛被打臉。

1966年，勞斯被授予了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。

當年勞斯報道的病毒也成了赫赫有名的勞氏肉瘤病毒（RSV）。

顯微鏡下的RSV

雖然已經(jīng)證實了RNA病毒感染致癌的可能性。

但是其中的機理卻仍然如一團迷霧籠罩著生物學(xué)界。

霍華德·特明教授這時提出了一個大膽的假說。

他認為，在細胞中存在一種遺傳機制——以RNA為模板合成DNA。

這也就是現(xiàn)在所說的逆轉(zhuǎn)錄機制。

霍華德·特明

然而這個假說提出肇始就飽受爭議。

因為它狠狠沖擊了分子遺傳學(xué)的中心法則*。

況且，如果存在這樣的轉(zhuǎn)化機制，必然有相關(guān)酶的作用。

但從來沒有人發(fā)現(xiàn)有能發(fā)揮這種功能的酶。

*注：1958年弗朗西斯·克里克制定了分子生物學(xué)的中心法則。根據(jù)法則，遺傳信息的標準流程為DNA → RNA →蛋白質(zhì)。即DNA轉(zhuǎn)錄形成RNA，RNA翻譯形成蛋白質(zhì)。

中心法則流程

雖然一些頑固的老派對他的理論嗤之以鼻。

但鑒于勞斯的教訓(xùn)，他的這一假說沒有完全被忽視，依然引發(fā)了一起不小的風(fēng)波。

許多科學(xué)家紛紛投入這門剛興起的腫瘤病毒學(xué)研究。

比如麻省理工學(xué)院的戴維·巴爾的摩教授就對此非常感興趣。

但最終，特明還是親自用具體的實驗讓質(zhì)疑者閉上了嘴。

戴維·巴爾的摩

1970年，他和學(xué)生設(shè)計了一個簡單而巧妙的實驗。

他們將RSV的病毒株在體外分離純化，并創(chuàng)造出有利于DNA合成的培養(yǎng)環(huán)境。

結(jié)果，果然產(chǎn)生了大量具有放射性的DNA產(chǎn)物。

這也就證明了特明提出的逆轉(zhuǎn)錄機制合理存在。

而且其中細胞中也確實具有逆轉(zhuǎn)錄酶參與作用。

與此同時，巴爾的摩教授也用小鼠白血病病毒（MLV）驗證了這個機制的有效性。

原以為逆轉(zhuǎn)錄的提出與中心法則的堅守是一場你死我活、非黑即白的斗爭。

但事實證明，科學(xué)在真理的基礎(chǔ)上呈現(xiàn)出包容的態(tài)勢。

兩者都作為遺傳學(xué)的一部分相互補充和完善。

中心法則的提出者弗朗西斯后來也明確這與中心法則沒有沖突。

而逆轉(zhuǎn)錄則成為了原本的中心法則之外，遺傳信息的一種特殊傳遞。

提出中心法則的弗朗西斯·克里克

特明和巴爾的摩相對勞斯可算幸運多了。

他們不必等待漫長的55年。

5年之后，兩人就因發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶而共同站上了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎的頒獎舞臺。

第二個諾獎的頒發(fā)并沒有叫停RSV的研究。

反而像是激勵著科學(xué)家繼續(xù)揭示它背后的故事。

當時已經(jīng)清楚RNA病毒是可以整合進宿主細胞的遺傳信息中的。

但具體到致癌病毒在細胞內(nèi)是如何導(dǎo)致變種病毒株發(fā)揮癌化能力的問題，始終沒有的得出結(jié)論。

哈羅德·瓦慕斯和邁克爾·畢曉普于是接下了這把研究接力棒。

他們從中找到了一種致癌基因，也因此發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因的細胞來源。

1989年，RSV研究的第三個諾貝爾獎也就落到了他們兩人的頭上。

哈羅德·瓦慕斯（左）和邁克爾·畢曉普（右）

對于RSV的研究不僅是為了角逐諾獎的榮譽。

它更重要的意義在于揭開了病毒感染導(dǎo)致癌細胞生長的認知序幕。

從那以后，越來越多的致癌病毒逐漸被人類所判別和研究。

病毒外殼

其中同屬于RNA病毒的愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）也是首批發(fā)現(xiàn)的致癌病毒之一。

雖然發(fā)現(xiàn)得早，但在大部分病例中，它的感染致癌機制仍未探明。

EBV的這場醫(yī)學(xué)接力也正蓄勢待發(fā)。

EBV

如今全球約20%的人類癌癥是由傳染性病因產(chǎn)生。

發(fā)現(xiàn)不是目的，研究也只是過程。

在此基礎(chǔ)上進行針對性的預(yù)防和治療，才是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的最終目的所在。

比如對于研究相對成熟的人類乳頭瘤病毒（HPV），就已開發(fā)出相應(yīng)的防治疫苗。

這是全球首個把癌癥作為適應(yīng)癥列入說明書的疫苗。

HPV病毒

人類罹患的宮頸癌，最主要的原因是受HPV感染所造成。

然而，接種過疫苗并不代表絕對地對此病毒免疫。

由于目前推出市場的幾種疫苗都只含有高危病毒抗原。

因此只是對于高危型病毒降低了感染率。

定期的細胞篩查或HPV病毒檢查也是防治的重要舉措。

畢竟在兇狠的癌癥面前，人類的生命仍然顯得無比脆弱。

最早從母雞肉瘤開展探究的勞斯也許難以想象，后人對其成果的補充與延伸總共斬獲了三個諾獎，甚至在未來可能更多。

在此基礎(chǔ)上，一系列關(guān)于腫瘤病毒學(xué)的研究也陸續(xù)開展。

而其中每一個問題的解決都不僅是終點，也可能是下一個問題的起點。

而對于科學(xué)的研究其實不就是抽絲剝繭的探知過程嗎？

其中核心的一條線貫穿古今，也貫穿學(xué)科，逐步牽引著人類接近真知。

而榮譽和物質(zhì)的獎勵，則是線上的裝飾，是每個階段的鼓舞與下一階段的誘惑。

*參考資料

WeissR A, Vogt P K. 100 years of Rous sarcoma virus[J]. Journal of ExperimentalMedicine, 2011, 208(12):2351-2355.

陳弘之. 病毒感染有可能導(dǎo)致癌細胞生長？致癌基因是如何被發(fā)現(xiàn)的[J]？泛科學(xué), 2017.

Cell Biology, Gerald Karp 7th editionP.694-697 The Discovery of Oncogenes.

Baden-WürttembergGmbH. Four Nobel Prizes fora chicken virus[J]. Healthcare Industry BM, 2009.

作者系網(wǎng)易新聞·網(wǎng)易號“各有態(tài)度”簽約作者

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