2型糖尿病口服降糖藥的二聯(lián)治療

中國糖尿病患病率逐年增長，最新發(fā)表的來自中國疾病控制與預防中心的調(diào)查數(shù)據(jù)^[1]顯示，中國成人糖尿病總體患病率（包括診斷與未診斷患者）為10.9％，已被診斷糖尿病的比例是4％，即大約只有36.5％的糖尿病患者知曉自己患有糖尿病，這其中又只有32.2％的人接受了治療，但接受治療的人群中血糖達標率不足一半（49.2％）。該調(diào)查除了檢測空腹血糖，還進行了OGTT試驗，應該說很客觀地反映了我國當前成人糖尿病患病情況。

中國糖尿病人群以2型糖尿病為主，2型糖尿病占90.0％以上。臨床治療2型糖尿病時，口服降糖藥方案更為普遍。然而，2型糖尿病作為一種進展性疾病，通常胰島素抵抗與胰島β細胞功能障礙同時存在，口服降糖藥物的選擇和方案調(diào)整成為決定血糖能否達標的重要因素。

存在的問題及分析

中國2型糖尿病口服藥物治療模式現(xiàn)狀調(diào)查研究（China DiaSTAGE）顯示^[2]，我國臨床上應用最多的口服降糖藥方案是雙藥聯(lián)合(45.4％)，其次是單藥治療(35.8％)，三聯(lián)用藥的比例較小(17.0％)。需要注意的是，參與該調(diào)查的醫(yī)院基本都是大城市的三級醫(yī)院，這也提示我們，大多數(shù)患者都需要多藥聯(lián)合治療來實現(xiàn)血糖達標。然而，臨床上很多患者即便血糖長期控制不佳，仍未及時起始多藥治療，這種情況在基層更為普遍，這是導致我國糖尿病患者血糖控制達標率低的主要原因之一。

ChinaDiaSTAGE研究還發(fā)現(xiàn)^[2]，臨床上最常用的口服降糖藥是胰島素促泌劑（70.2％），其中磺脲類（42.7％）、格列奈類（27.5％），隨后依次是二甲雙胍（53.7％）、α糖苷酶抑制劑（35.9％）、噻唑烷二酮類（17.2％）、二肽基肽酶４（DPP-4）抑制劑（0.8％）。由此可見，用藥不合理也是血糖達標率低的原因之一。例如，胰島素促泌劑盡管降糖能力強，但低血糖、體重增加等副作用發(fā)生風險也較高，這會導致患者治療依從性的下降。

臨床上患者遲遲沒有從單藥治療改為二聯(lián)用藥，其中既有醫(yī)生的因素，也有患者的因素，這也就是近年來關(guān)注的熱點話題之一——治療惰性。醫(yī)生未能及時調(diào)整治療的原因包括，未充分認識β細胞功能衰竭會導致2型糖尿病進展；未充分認識單藥治療失敗情況很常見，大多數(shù)患者最終都需要聯(lián)合治療；擔心強化治療（尤其是磺脲類和胰島素）引起低血糖等問題；未充分認識早期控糖帶來的獲益；確診后醫(yī)生不愿早期聯(lián)合治療。而患者不愿起始聯(lián)合治療的原因則包括了擔心治療費用、擔心用藥不便、擔心不良反應等。

解決的方法

二甲雙胍作為2型糖尿病降糖治療的一線用藥，或者說是單藥治療的首選，這一點已經(jīng)得到國內(nèi)外指南的一致認可。接下來的主要問題就是，當需要二聯(lián)或三聯(lián)用藥時，我們該選擇哪種藥物來與二甲雙胍進行聯(lián)合。在即將發(fā)布的《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》也將原有的一線、二線、三線、四線藥物治療改為單藥、二聯(lián)、三聯(lián)治療和胰島素多次注射，這與ADA糖尿病醫(yī)學診療標準2017^[3]（以下簡稱“ADA指南”）類似，我們從ADA給出的高血糖治療流程圖（下圖）中可以更清楚地看出二聯(lián)治療備選藥物各自的特點。ADA指南指出，應采用以患者為中心的方法來選擇降糖藥物，需要考慮的因素包括療效、低血糖風險、體重影響、潛在副作用、費用和患者偏好。

來源：Standards of Medical Care inDiabetes-2017

從上圖可以看到，我們臨床上更常用的磺脲類藥物盡管降糖效力強、治療費用低，但低血糖、體重增加風險高；而DPP-4抑制劑、α糖苷酶抑制劑（該圖未列出）、SGLT2抑制劑（國內(nèi)2017年剛上市）盡管低血糖和體重增加風險低，SGLT2抑制劑甚至具有減重作用，但降糖效力較弱，且費用高；而噻唑烷二酮類（吡格列酮）則更好地平衡了療效、安全性和費用。這也正如《吡格列酮二甲雙胍復方制劑臨床應用專家建議》(以下簡稱“專家建議”)給出的建議：二甲雙胍單藥治療血糖未達標，加用吡格列酮作為聯(lián)合治療方案以更快控制血糖；新診斷2型糖尿病患者，當HbA1c為7.5％～9.0％，起始可選擇二甲雙胍吡格列酮進行聯(lián)合治療，可以是單片復方制劑吡格列酮二甲雙胍片，也可以是非復方制劑的組合；當HbA1c≥9.0％時，可以選擇吡格列酮二甲雙胍片聯(lián)合其它口服降糖藥或進行胰島素強化治療。

專家建議還指出，超重或肥胖的2型糖尿病推薦吡格列酮二甲雙胍片或以吡格列酮二甲雙胍片為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥。臨床上一些醫(yī)生擔心吡格列酮會引起增加體重，而選擇避免用于超重或肥胖患者，事實上，超重或肥胖患者的胰島素抵抗更明顯，吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍可更好地改善胰島素抵抗和胰島功能，有效降低HbA1c和空腹血糖；同時，兩藥聯(lián)合有利于減少體重增加^[4,5]。按照主張二甲雙胍+吡格列酮+GLP-1受體激動劑三聯(lián)治療的DeFronzo教授的觀點，吡格列酮會刺激食欲中樞，引起饑餓感而導致過多進食和體重增加，但這種饑餓感主要存在于初始治療的2～3個月，且可以通過飲食指導來減輕體重的增幅，而更重要的是吡格列酮可以促進脂肪的重新分布。同時，二甲雙胍的減重副作用恰好能夠“中和”吡格列酮的增重副作用。

最后要說明的是，專家建議推薦吡格列酮二甲雙胍復方制劑的另一個重要原因是復方制劑減少了患者的服藥種類，從患者心理上來說，這還是“單藥治療”，患者更容易接受，也更方便執(zhí)行，從而能夠提高治療的依從性。

總之，對于符合適應證的2型糖尿病患者，吡格列酮二甲雙胍片是很好的二聯(lián)治療藥物選擇。

參考文獻

1 Wang L,Gao P,Zhang M, et al.Prevalenceand Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013. JAMA,2017,317(24):2515-2523.

2  Ji L, Lu J, Weng J, et al. China type 2diabetes treatment status survey of treatment pattern of oral drugs users. J Diabetes,2015,7(2):166-173.

3 American Diabetes Association. Standards of Medical Care inDiabetes-2017. Diabetes

Care,2017,Volume 40,Supplement 1

4 Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, et al. Pioglitazone hydrochloride incombination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: Arandomized, placebo-controlled study. Clin Ther,2000,22:1395-1409.

5 Charbonnel B, Schernthaner G, Brunetti P, et al. Long-term efficacy andtolerability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy comparedwith addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes.Diabetologia,2005,48:1093-1104.