摘要

目的   為了 確定致命ICI相關(guān)的毒性反應(yīng)的臨床特征 毒性譜，時(shí)間。

設(shè)計(jì)，設(shè)置和 參與者   我們 回顧性地詢(xún)問(wèn)了世界衛(wèi)生組織（WHO）藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)（ Vigilyze ），該 數(shù)據(jù)庫(kù) 包含超過(guò)1600萬(wàn)例的藥物不良反應(yīng)記錄，以及來(lái)自7個(gè)學(xué)術(shù)中心Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, Melanoma Institute of Australia, Westmead Hospital, National Center for Tumor Diseases Heidelberg, Moffitt Cancer Center)的記錄，以及國(guó)際ICI治療癌癥患者的所有已發(fā)布的ICI臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 我們對(duì)已發(fā)表的PD-1 / PD-L1和CTLA-4的試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，以評(píng)估其發(fā)病率。。

相關(guān)藥物   抗 -CTLA-4（ ipilimumab 或 tremelimumab ），抗PD-1（nivolumab，pembrolizumab）或抗PD-L1（ atezolizumab ， avelumab ， durvalumab ）。

主要成果和 措施   ICI相關(guān)毒性反應(yīng)的 時(shí)間 ，毒性譜，結(jié)果和發(fā)生率。

結(jié)果   全球范圍內(nèi) ，從2009年到2018年1月在 Vigilyze 報(bào)告了613例致命的ICI毒性反應(yīng)事件 。 

方案之間的毒性譜差別很大：

總共193例與CTLA-4抑制劑相關(guān)性死亡，大多數(shù)通常表現(xiàn)為結(jié)腸炎（135 [70％]）；

而抗PD-1 / PD-L1相關(guān)的死亡通常表現(xiàn)為肺炎（ 333 [35％]），肝炎（115 [22％]）和神經(jīng)毒性反應(yīng)（50 [15％]）；

 PD-1 / CTLA-4聯(lián)合死亡常常表現(xiàn)為結(jié)腸炎（32 [37％]）和心肌炎（22 [25％]）。致命毒性反應(yīng)通常在聯(lián)合治療，抗PD-1和ipilimumab單一療法的治療開(kāi)始后早期發(fā)生（分別為中位數(shù)14.5,40和40天）。 

心肌炎的死亡率最高（131例報(bào)告病例中有52例[39.7％]），而內(nèi)分泌事件和結(jié)腸炎只有2％至5％報(bào)告死亡; 報(bào)告的其他器官系統(tǒng)毒性反應(yīng)的10％至17％為致命的結(jié)果。

 回顧性分析了來(lái)自7個(gè)學(xué)術(shù)中心的3545例接受ICI治療的患者，其死亡率為0.6％; 心臟和神經(jīng)系統(tǒng)事件尤為突出（43％）。

 癥狀發(fā)作至死亡的中位時(shí)間為32天。 

對(duì)涉及19 217名患者的112項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析顯示毒性相關(guān)死亡率為0.36％（抗PD-1），0.38％（抗PD-L1），1.08％（抗-CTLA-4）和1.23 ％（PD-1 / PD-L1加CTLA-4）。

結(jié)論和 相關(guān)性   在 迄今為止我們所知的致命ICI相關(guān)毒性效應(yīng)的最大樣本量分析報(bào)告，我們觀察到根據(jù)治療方案的不同原因和頻率的早期死亡發(fā)作。 跨學(xué)科的臨床醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到這些罕見(jiàn)的致命并發(fā)癥。

方法

Vigilyze 數(shù)據(jù)庫(kù)

世界衛(wèi)生組織個(gè)人安全病例報(bào)告和藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù) Vigilyze-Vigibase （ http://www./ ）包含超過(guò)16 000 000例病例不良反應(yīng)報(bào)告。  16 為了避免捕獲與癌癥相關(guān)的死亡，我們僅包括 已 發(fā)生 已知 irAE的 報(bào)告 （ 補(bǔ)充 中的 eTable 1 顯示了 包含 的 irAE 列表 ）。 排除毒性反應(yīng)緩解，未知結(jié)果或已知/假定為癌癥相關(guān)死亡的患者; 僅包括因藥物毒性引起致命事件的報(bào)告。 死亡率被評(píng)估為致死事件的數(shù)量除以每種毒性效應(yīng)的總事件數(shù)量（占比）。

多中心分析

所有在參與機(jī)構(gòu)接受ICI治療的患者（Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, Melanoma Institute of Australia, Westmead Hospital, National Center for Tumor Diseases Heidelberg, Moffitt Cancer Center）均從現(xiàn)有的治療數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)估。 這包括所有機(jī)構(gòu)的惡性皮膚癌患者，以及Vanderbilt中心的肺癌和腎癌。 

Meta分析

 從2003年到2018年，共納入了 英語(yǔ)試驗(yàn)。所有514項(xiàng)研究均經(jīng)過(guò)篩選，  112項(xiàng)研究被最終納入分析，分別評(píng)估藥物治療方案（合并PD-1 / CTLA-4，抗PD-1，抗PD-L1，抗-CTLA-4）和劑量，治療患者總數(shù)，以及致命藥物相關(guān)事件的數(shù)量和類(lèi)型。 將 每種藥物治療方案 的致死性 irAE 的發(fā)生率 與其他方案進(jìn)行比較。 類(lèi)似地， 評(píng)估 致死性 irAE的比率 并與不同劑量的 ipilimumab 進(jìn)行比較（3mg / kg對(duì)10mg / kg用于單一療法; 1mg / kg對(duì)3mg / kg用于聯(lián)合療法）。

全球藥物警戒分析

 通過(guò)篩選31 059個(gè)單獨(dú)的ICI相關(guān)病例報(bào)告，我們確定了613例致命性 irAE （ 表1 ） 。 其中，193例接受ipilimumab單藥治療，333例接受抗-PD-1 / PD-L1，87例接受抗-PD-1 / PD-L1加抗-CTLA-4（組合）的組合。 接受抗-CTLA-4治療的患者（均使用ipilimumab）主要患有黑色素瘤（單獨(dú)治療和聯(lián)合治療分別為136 [96％]和49 [66％]），而大多數(shù)患者接受抗PD-1 / PD-L1治療患有肺癌（152 [54％]），黑色素瘤（50 [18％]）或泌尿生殖系統(tǒng)癌癥（10％）。 大多數(shù)患者為單一的毒性反應(yīng)導(dǎo)致死亡，盡管聯(lián)合治療有多個(gè)并發(fā)的 irAE 比單藥更頻繁（組合27％vs [14％] [ipilimumab]和15％[抗-PD-1 / PD-L1]; P = .01）。

致病 性 irAE 的類(lèi)型 在方案之間顯著不同（ 表1 ）（ 補(bǔ)充中的 eTable 2 ）。 使用ipilimumab單藥治療，結(jié)腸炎/腹瀉占主要原因（135 [70％]）; 肝炎（31 [16％]）和肺炎（15 [8％]）發(fā)生的比例較小。 相比之下，抗PD-1 / PD-L1單藥治療的致死性 IRA 分布廣泛， 包括肺炎（115例[35％]），肝炎（74例[22％]），結(jié)腸炎（58例[17％]），神經(jīng)系統(tǒng)疾病。事件（50 [15％]）和心肌炎（27 [8％]）。 聯(lián)合治療死亡最常見(jiàn)的原因是結(jié)腸炎（32 [37％]），心肌炎（22 [25％]），肝炎（19 [22％]），肺炎（12 [14％]）和肌炎（11 [13] ％]） 。肌炎和心肌炎（圖 1A） 經(jīng)常共同發(fā)生。 值得注意的是，重癥肌無(wú)力也在52例心肌炎患者中共同發(fā)生5例（10％）; 其他共同發(fā)生的事件似乎是零星的。 

神經(jīng)系統(tǒng)事件最常見(jiàn)的是腦炎和重癥肌無(wú)力。 從皮膚病學(xué)（ 例如，毒性反應(yīng)性表皮壞死松解術(shù); 1.5％），血液學(xué)（噬血 細(xì)胞 性 淋巴組織細(xì)胞 增多癥，溶血性貧血，特發(fā)性血小板減少性紫癜; 3％）和內(nèi)分泌毒性反應(yīng)（ 垂體炎 ，腎上腺皮質(zhì)功能不全; 5.5％）的 所有方案中觀察到死亡較為罕見(jiàn) 。

我們注意到，隨著時(shí)間的推移， 抗PD-1 / PD-L1和聯(lián)合治療死亡的絕對(duì)數(shù)量大幅增加隨之帶來(lái)致命毒性效應(yīng)的報(bào)告增加，超過(guò)65％的死亡發(fā)生在2017年和2018年1月（ 圖1B ）。 盡管心肌炎隨著所有方案的增加而增加，但致命毒性反應(yīng)的類(lèi)型在很大程度上是穩(wěn)定的（ 參見(jiàn) 補(bǔ)充 文件中的圖 1 ）。

為了確定與特定毒性效應(yīng)相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)，我們?cè)u(píng)估了不同類(lèi)別毒性效應(yīng)的死亡率（ 圖 1C）。

 心肌炎似乎表現(xiàn)出最高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，131例中有52例（39.7％）死亡。 報(bào)告的病例中，肺炎，肝炎，肌炎，腎炎，神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)均有10％至17％的死亡率。 報(bào)告的下丘腦炎 ，腎上腺皮質(zhì)功能不全和結(jié)腸炎的死亡率最低（分別為2％，3.7％和5％）。

Incidence and Types of Immune Checkpoint Inhibitor-Related Fatalities From Systematic Review and Meta-analysis

Clinical Characteristics of Fatal Immune-Related Adverse Events (irAEs)A. Overlap of co-occurring fatal irAEsincluding colitis, pneumonitis, hepatitis, cardiac, and neuromuscular. B, Number of fatal irAEsreported by year and by immune checkpoint inhibitor regimen. C, Number of cases (light blue) and fatality rate (dark blue) for each class of toxic effect.
aOther group also contains: 14 patients with 2 other irAEs, 11 patients with a categorized irAE and 2 other irAEs, 3 patients with 3 other irAEs, 2 patients with 2 categorized irAEs and 2 other irAEs, 1 patient with 1 categorized irAE and 4 other irAEs.
includes myasthenia gravis, myositis, and Guillain-Barre syndrome. All other concurrent irAEs (e.g., noncardiac) are reflected in the Other group.
includes 3905 total cases.

Time to Symptom Onset of Fatal Toxic Effects by ICI RegimenAnti–PD-1 indicates anti-programmed death-1.

Incidence and Types of Immune Checkpoint Inhibitor-Related Fatalities From Systematic Review and Meta-analysis

討論

該文章報(bào)告了迄今為止公布的致命ICI相關(guān)毒性反應(yīng)的最大和最全面的分析。 我們發(fā)現(xiàn)這些事件通常在治療開(kāi)始后非常早期發(fā)生，并且 在ICI方案之間 具有顯著差異 。 盡管報(bào)告了致命事件的數(shù)量令人印象深刻（ Vigilyze > 600 ），但 對(duì)于患有晚期 癌癥的 個(gè)體患者面臨的癌癥相關(guān)性死亡風(fēng)險(xiǎn)相比（每年 160萬(wàn)） ，致命性 irAE 的風(fēng)險(xiǎn) 仍然非常低 ，不應(yīng)該因噎廢食。

 確切地說(shuō)，ICI在癌癥中使用的全球增長(zhǎng)強(qiáng)調(diào)了對(duì)最嚴(yán)重的毒性效應(yīng)進(jìn)行識(shí)別和管理，和提高腫瘤學(xué)家，急診科醫(yī)生，重癥監(jiān)護(hù)提供者和其他專(zhuān)家的意識(shí)的重要性 。 該研究強(qiáng)調(diào)，與ICI治療并發(fā)癥相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注，但相比于其他腫瘤干預(yù)措施的死亡率內(nèi)，仍然在較低水平; 例如鉑雙峰化療（0.9％）， 19 同種異體干細(xì)胞移植（約15％）， 20 靶向治療與血管發(fā)生或酪氨酸激酶抑制劑（0％-4％）， 5 ， 21 ， 22 和復(fù)雜的腫瘤學(xué)手術(shù)（ 例如 ，Whipple手術(shù)或食管切除術(shù)，1％-10％）。 23 ， 24 此外，通過(guò)這一全球性的分析，甚至認(rèn)定的死亡人數(shù)是 由癌癥死亡（肺癌每年僅160萬(wàn)美元）的數(shù)量相形見(jiàn)絀。 

我們?cè)贗CI方案中觀察到不同的致死性毒性譜。 Ipilimumab死亡以結(jié)腸炎為主，而抗-PD-1則有廣泛的事件。 聯(lián)合治療更常見(jiàn)于多器官受累，并且近三分之一的死亡來(lái)自心肌炎，肌炎和/或神經(jīng)系統(tǒng)事件。 在每個(gè)隊(duì)列中，肝炎占死亡人數(shù)的約20％。 我們?cè)诖笮停?nbsp;經(jīng)驗(yàn)豐富的學(xué)術(shù)中心進(jìn)行的 回顧性分析 表明，神經(jīng)和心臟毒性影響幾乎占死亡人數(shù)的一半。 因此，我們推測(cè)迫切需要對(duì)這些事件進(jìn)行更優(yōu)化的治療。

我們觀察到基于ipilimumab的治療與死亡率高于抗PD-1 / PD-L1。 雖然ipilimumab單藥治療的使用可能會(huì)在未來(lái)減少，但聯(lián)合使用ipilimumab和抗PD-1已證明在幾種常見(jiàn)癌癥中具有令人印象深刻的活性。 1 - 5在聯(lián)合方案中，我們發(fā)現(xiàn)降低Ipilimumab的劑量并沒(méi)有降低死亡率（1.0％對(duì)1.28％）。 鑒于測(cè)試較低劑量（n = 9）的試驗(yàn)中死亡絕對(duì)數(shù)量較低，因此需要更多數(shù)據(jù)來(lái)得出明確的結(jié)論。

 此外，在我們的回顧性隊(duì)列中，致命事件的患者比沒(méi)有致命毒性反應(yīng)的患者年齡大得多。 雖然此前有報(bào)道顯示整體毒性反應(yīng)率各年齡組是相等的， 27 我們推測(cè)老年患者是在由于受損的功能儲(chǔ)備，醫(yī)療合并癥死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高，但毒性有關(guān)的死亡絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在這個(gè)人群依然相對(duì)降低。 最后，我們的回顧性系列顯示，一些患者未接受類(lèi)固醇超過(guò)5天，主要是由于缺乏確診診斷 在某些情況下，延遲治療可能導(dǎo)致死亡。

限制

這項(xiàng)研究有一些局限性。該分析數(shù)據(jù)來(lái)自于具有廣泛ICI使用經(jīng)驗(yàn)的學(xué)術(shù)中心， 可以想象，其他中心致命的 irAE的 比率和類(lèi)型 可能因使用這些藥物的經(jīng)驗(yàn)不足而有所不同。

 該 Vigilyze 分析是由缺乏明確的 因果關(guān)系 的限制 ， 缺乏詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)。 通常，轉(zhuǎn)移性癌癥患者致命事件的原因可能很難確定。 例如，免疫介導(dǎo)的肝炎的診斷可能因轉(zhuǎn)移性癌浸潤(rùn)或灌注不足（由于低血容量或心源性休克）引起的肝功能障礙而混淆 。 然而，大多數(shù)其他事件（ 例如 ，結(jié)腸炎，心肌炎，肺炎）更明顯與藥物有關(guān)，并且不太可能被其他并發(fā)癥混淆。 此外，由于事件報(bào)告是自愿的，我們懷疑該數(shù)據(jù)庫(kù)中的嚴(yán)重毒性影響過(guò)多（因此可能會(huì)高估特定毒性的死亡率），我們不能排除可能影響數(shù)據(jù)的特殊原因。 最后，薈萃分析顯示，許多致命的毒性效應(yīng)未被報(bào)道為irAEs 。 我們推測(cè)這些主要是 irAE的 并發(fā)癥 （ 例如 結(jié)腸穿孔后的敗血癥，心肌炎引起的心源性猝死），盡管這是推測(cè)性的。 此外，由于大多數(shù)已發(fā)表的研究的隨訪時(shí)間 相當(dāng)短 ，因此需要進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)以排除延遲的嚴(yán)重毒性影響。

結(jié)論

與ICI相關(guān)的致命毒性反應(yīng)并不常見(jiàn)，并且與其他腫瘤 干預(yù)策略相比有優(yōu)勢(shì) ，但 確實(shí)以0.3％至1.3％的比例發(fā)生。 這些往往在治療早期出現(xiàn)，在各種方案中不同，并且經(jīng)常導(dǎo)致快速的臨床惡化。腫瘤治療專(zhuān)家應(yīng)該意識(shí)到這些潛在的致命并發(fā)癥。 其他癌癥治療相關(guān)并發(fā)癥（ 如 發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少癥，貧血癥）的 警惕意識(shí)和早期治療，對(duì)學(xué)科干預(yù)，至關(guān)重要。