因免疫檢查點抑制劑（ICI）表現(xiàn)出了良好的活性，已經(jīng)促成一些ICI在多種實體腫瘤中獲批。為了增強抗腫瘤免疫應答，目前正在研究ICI與化療、靶向分子藥物和其他基于免疫的治療藥物的聯(lián)合用藥策略。成功的聯(lián)合用藥策略不僅要具有抗腫瘤免疫應答和良好的生存結(jié)局，也要有良好的毒性特征和耐受性。

ICI的免疫相關(guān)不良事件（irAE）與細胞毒藥物或分子靶向藥物造成的毒性不同，其發(fā)生毒性的時間可能延遲，而且也不遵循傳統(tǒng)細胞毒藥物所觀察到的周期模式，因此irAE的毒性機制仍然需要確定。

針對細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）或其配體（PD-L1）的ICI單克隆抗體（mAb）具有獨特的毒性特征。更好地理解irAE可更好管理患者的irAE，也會指導將來的ICI試驗設計，尤其是對聯(lián)合用藥方案進行的研究。因此，研究者進行了一項系統(tǒng)回顧，旨在識別不同腫瘤類型和ICI類別的irAE的模式和發(fā)生率。

研究于2003~2015年11月對Medline、Embase和Cochrane數(shù)據(jù)庫進行了檢索。

兩對審查者依據(jù)入組標準選取了研究，并提取了數(shù)據(jù)。采集的數(shù)據(jù)包括研究規(guī)模、腫瘤類型、研究分期、ICI類別等。

首要目的為確定所有級別和≥3級irAE的發(fā)生率。次要目的為不同ICI類別和腫瘤類型間，irAE的比較。同時，也探討了irAE與其他研究或治療相關(guān)因素之間的相關(guān)性。

比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）用于量化不同腫瘤類型、ICI藥物類別或藥物劑量對irAE發(fā)生率和嚴重程度的影響。多變量回歸模型用于分析irAE和臨床變量之間的相關(guān)性。

研究鑒別出48項試驗（6938例患者），其中針對僅CTLA-4的26項，僅PD-1的17項，僅PD-L1的2項，CTLA-4和PD-1的3項。

所有級別和≥3級irAE的發(fā)生率：所有ICI發(fā)生的最常見的irAE為內(nèi)分泌系統(tǒng)（甲狀腺疾病，如甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進癥；其次是垂體和腎上腺功能障礙）、胃腸道系統(tǒng)（腹瀉、結(jié)腸炎、惡心）、肺（肺炎）、皮膚（皮疹、皮膚瘙癢、白癜風）、肌肉骨骼系統(tǒng)（關(guān)節(jié)痛和肌肉痛）。疲勞、發(fā)熱和厭食等全身癥狀也常見。

不同ICI類別的irAE發(fā)生率：與PD-1 mAb相比，CTLA-4 mAb更常發(fā)生3/4級irAE（31% vs 10%；OR，4.0；95% CI，3.5~4.6）。CTLA-4 mAb更常發(fā)生所有級別的結(jié)腸炎（OR，8.7；CI，5.8~12.9）、垂體炎（6.5；3.0~14.3）和皮疹（2.0；1.8~2.3），而PD-1 mAb的肺炎（6.4；3.2~12.7）、甲狀腺功能減退癥（4.3；2.9~6.3）、關(guān)節(jié)痛（3.5；2.6~4.8）和白癜風（3.5；2.3~5.3）更頻繁。

圖1：PD-1 mAb vs CTLA-4 mAb的所有級別irAE的比較

不同組織學類型的irAE發(fā)生率：PD-1 mAb試驗中，研究最多的3個腫瘤類型為黑色素瘤（2048例）、非小細胞肺癌（NSCLC，1030例）、腎細胞癌（RCC，573例）。與NSCLC相比，黑色素瘤的胃腸道irAE和皮膚irAE的發(fā)生率較高，而肺炎發(fā)生率較低。與RCC相比，黑色素瘤患者關(guān)節(jié)炎和肌痛更常見，而肺炎和呼吸困難在RCC中常見。

圖2：NSCLC和黑色素瘤的所有級別irAE的比較

圖3：黑色素瘤和RCC的所有級別irAE的比較

不同ICI劑量水平的irAE發(fā)生率的差異：雖然irAE發(fā)生率隨著劑量水平的增加而成比例的增加，但是被證實具有統(tǒng)計學顯著性的僅為納武單抗治療者的肺炎：10mg vs 3mg（HR，2.76；95% CI，1.23~6.18）。

多變量分析：多變量邏輯回歸模型顯示，僅有ICI的類別與irAE風險顯著相關(guān)：與PD-1相比，CTLA-4可顯著增加結(jié)腸炎風險（OR，3.12；95% CI，1.06~9.24；P=0.04），顯著降低肺炎風險（OR，0.03；95% CI，0.01~0.15；P<0.001）。

造成停藥或死亡的irAE的發(fā)生率：納入的臨床試驗，對因irAE而造成的停藥的報道結(jié)果不一致。在PD-1試驗中，停藥率為3%~12%；CTLA-4試驗為3%~25%。最常見的造成停藥的irAE為腹瀉/結(jié)腸炎。在PD-1試驗中，造成死亡的irAE極為罕見（帕母單抗，0.1%；納武單抗，0.3%），并且最常繼發(fā)于肺炎。CTLA-4試驗中，死亡更可能繼發(fā)于胃腸道事件，包括腹瀉、結(jié)腸炎和結(jié)腸穿孔。

CTLA-4 mAb和PD-1 mAb具有不同的irAE特征。不同的免疫微環(huán)境促成了組織學特異性irAE模式。隨著ICI試驗中更多數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，會鑒別出其他腫瘤依賴性irAE的特征。

此研究證實了之前從未報道的irAE的一些新的重要方面。研究顯示，當接受PD-1抑制劑治療時，不同腫瘤（黑色素瘤、NSCLC、RCC）具有不同的irAE特征。由于接受相同ICI治療的不同腫瘤類型的患者中，抗腫瘤免疫應答具有差異，因此，此結(jié)果并不令人驚訝。腫瘤微環(huán)境、免疫滲透、適應性免疫應答和新抗原的形成，都會受到組織學的影響，因此，這就是為何不同腫瘤類型的irAE具有差異的一個原因。

過去一年，抗PD-1/PD-L1 mAb已經(jīng)獲批用于順鉑難治性頭頸部癌癥和尿路上皮癌的治療。有趣的是，帕母單抗獲批用于NSCLC的一線用藥，局限于PD-L1陽性和非ALK、非EGFR突變患者。這些癌癥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究正在努力闡明腫瘤微環(huán)境的差異、腫瘤異質(zhì)性對腫瘤微環(huán)境和免疫應答的影響、其他治療方案對腫瘤微環(huán)境的影響。所有這些因素都可能影響之后發(fā)生的毒性。識別不同治療方案相關(guān)的特異性毒性特征將需要不懈的努力和大型的數(shù)據(jù)分析。

需要注意的是，在真實世界中，此研究的結(jié)論將更加明顯。因此，需要更深入的了解irAE的機制，從而鑒別出可以預測毒性發(fā)生率或預測不可能對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生應答的生物標志物。這些生物標志物將影響irAE的管理。此外，還應鑒別出與較高irAE相關(guān)的臨床因素，如既往治療或合并癥。