張力教授（左三）團隊研討病例

中山大學腫瘤防治中心張力教授團隊的兩項臨床研究證明

用PD-1單抗治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移的鼻咽癌效果顯著

【導言】

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，全球80%的鼻咽癌發(fā)生在我國，其中廣東省最多。因此，鼻咽癌又被稱為“廣東癌”。近年來隨著放療技術(shù)的提升和綜合治療的改良，早期鼻咽癌的局部控制率和總生存大大提高，而遠處轉(zhuǎn)移和復發(fā)則是治療失敗和限制患者長期生存的主要原因。

目前，晚期鼻咽癌以化療為主，但化療依然存在明顯瓶頸，患者預后較差。因此，尋求新的高效、低毒的治療手段迫在眉睫。

以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療改變了目前腫瘤治療的局面，給患者帶來長期生存的希望。中山大學腫瘤防治中心內(nèi)科主任張力教授團隊用卡瑞利珠單抗（我國自主研發(fā)的PD-1單抗）開展了兩項臨床研究，分別探索了卡瑞利珠單抗（單藥方案）及卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑方案（聯(lián)合方案）治療晚期或復發(fā)鼻咽癌的安全性及療效，結(jié)果顯示，這兩種方案對鼻咽癌都具有良好的安全性及非常顯著的療效。

相關(guān)研究結(jié)果于近日發(fā)表于《Lancet Oncology》（IF：36.418）上。張力教授為本文的獨立通訊作者，中山大學腫瘤防治中心的方文峰、楊云鵬、馬宇翔、洪少東以及廣州中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院的林麗珠教授為本文的共同第一作者。

據(jù)悉，這是目前全球樣本量最大的晚期鼻咽癌免疫治療報道，該研究首次報道了鼻咽癌一線免疫聯(lián)合化療方案的結(jié)果，同時也是國產(chǎn)免疫治療藥物研究首次登上國際腫瘤學頂級雜志。

參與II期臨床試驗的單位

臨床：一線化療對晚期鼻咽癌患者作用有限

多年來，鼻咽癌一直無標準一線治療方案，對于復發(fā)、轉(zhuǎn)移鼻咽癌的主要治療手段是姑息化療。為了確定晚期鼻咽癌的標準一線治療，張力教授團隊于2012年啟動了全球首個晚期鼻咽癌一線治療的III期臨床試驗，對比了順鉑聯(lián)合吉西他濱與順鉑聯(lián)合5氟尿嘧啶治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的療效與安全性。

2016年，中山大學腫瘤防治中心張力教授團隊在《柳葉刀》主刊上發(fā)表了研究成果，結(jié)果顯示，順鉑聯(lián)合吉西他濱方案的中位無進展生存期，有效率，總生存期均優(yōu)于順鉑聯(lián)合5氟尿嘧啶方案，從此確立了晚期鼻咽癌一線優(yōu)選方案。

不過，近年的臨床實踐證明，對于復發(fā)和轉(zhuǎn)移患者而言，目前的一線化療依舊存在瓶頸：“客觀有效率僅50%-60%，平均腫瘤控制時間僅為6-7個月，患者的平均生存期僅2年左右?！睆埩淌谔寡?，這類患者接受一線化療失敗后，能夠選擇的治療方案非常局限，效果也并不好，“即使再次化療，客觀有效率也僅10%-20%，平均腫瘤控制時間僅為3-4個月，患者平均生存期僅1年左右。”

研究：PD-1單抗對治療鼻咽癌效果顯著

如何能夠讓晚期鼻咽癌患者延長生命，活得更好？張力教授團隊將目光投向了免疫治療。

臨床實踐證明，以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療改變了目前腫瘤治療的局面，給患者帶來長期生存的希望。

張力團隊前期研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌細胞高表達PD-L1，從而導致機體免疫系統(tǒng)無法識別和攻擊癌變的細胞，腫瘤才得以生長和擴散。如果用新開發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑，就能夠解除機體的這種免疫抑制狀態(tài)，殺滅“逃逸的”鼻咽癌細胞。

他們把目光投向了免疫治療藥物——卡瑞利珠單抗(SHR-1210)，卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑,可以解除針對T細胞的抑制性信號,幫助體內(nèi)的T細胞識別并殺死腫瘤細胞,起到抗癌的作用。不過，卡瑞利珠單抗目前正申報批準用于霍奇金淋巴瘤的治療，那么它對鼻咽癌治療到底有沒有效呢？

張力教授團隊于2016年起開展了兩項I期臨床研究：一是研究PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）治療一線治療失敗后的復發(fā)及轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者；二是在原有優(yōu)選方案順鉑聯(lián)合吉西他濱方案的基礎(chǔ)上再聯(lián)合新型的PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）一線治療鼻咽癌患者。這兩項臨床研究在國內(nèi)多個中心同時開展，共有93例患者接受了單藥治療，23例患者接受了聯(lián)合用藥治療。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：單藥治療組，患者總體有效率為34%，疾病控制率為59%。中位無疾病進展時間達到了5.6個月?？ㄈ鹄閱慰箚嗡幹委熞鸬?度及3度以上和嚴重不良反應發(fā)生率均較低；聯(lián)合治療組總體有效率達到91%，疾病控制率高達100%，中位起效時間為1.6個月。經(jīng)過10.2個月的中位隨訪時間，目前聯(lián)合治療組的中位無疾病進展時間尚未達到，6個月及12個月無進展生存率分別為86%和61%。聯(lián)合化療組的毒性以化療毒性為主，基本可管控。

“治療有沒有效果，就是看腫瘤體積有沒有縮?。ㄓ行剩?；腫瘤能控制穩(wěn)定多久（腫瘤控制時間）；患者能活多久（生存期），從結(jié)果來看，已經(jīng)非常樂觀了?！睆埩φf，這也意味著，PD-1抗體（卡瑞利珠單抗）在鼻咽癌治療中展現(xiàn)出了低毒高效的特點，很可能提高晚期鼻咽癌患者的生存期和生活質(zhì)量。

前景：或是首個治療鼻咽癌的免疫治療藥物

因此，2018年6月，他們也啟動了II期臨床研究，將向全社會招聘155名經(jīng)二線及以上化療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者入組，同時還即將開展一個“PD-1聯(lián)合一線化療”與化療相對照的III期臨床試驗，進一步驗證免疫治療在鼻咽癌一線治療中的價值

張力透露，目前II期臨床研究仍在招募患者，主要面向18-75歲局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移，并曾接受過一線含鉑化療和二線接受過單藥或聯(lián)合化療治療失敗后的晚期鼻咽癌患者。最終篩選入組的患者將得到免費免疫治療藥物。

張力也告訴記者，由于目前卡瑞利珠單抗申請的適應癥是霍奇金淋巴瘤，“我們在努力爭取將其適應癥擴展至鼻咽癌等多個病種。”張力表示，目前卡瑞利珠單抗治療鼻咽癌已獲得國家食藥監(jiān)局的快速審批資格，“它很可能是首個拿到鼻咽癌適應癥的免疫治療藥物，讓更多患者受益。”張力說。