近一個(gè)世紀(jì)以來(lái)，科學(xué)家們?cè)诎┘?xì)胞中觀察到了一種奇怪的行為，即癌細(xì)胞更喜歡利用低效率的通路來(lái)產(chǎn)生能量，正常細(xì)胞能夠利用有氧糖酵解的方式使用普天堂來(lái)產(chǎn)生36個(gè)儲(chǔ)存能量的ATP分子，而大部分癌細(xì)胞盡管在氧氣存在的情況下，其也會(huì)選擇開啟無(wú)氧糖酵解的方式來(lái)產(chǎn)生兩個(gè)ATP分子。

圖片來(lái)源：Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP)

這就是所謂的沃伯格效應(yīng)，該過(guò)程依賴于一類名為乳酸脫氫酶的特殊酶類，而其中的乳酸脫氫酶A（LDHA）是最突出的成員之一，抑制LDHA就能夠阻斷癌細(xì)胞產(chǎn)生其生長(zhǎng)和生存所需要的能量，但研究人員并不清楚如何能更加有效地抑制LDHA，很大程度上是因?yàn)槿狈δ茉隗w內(nèi)發(fā)揮作用的藥理學(xué)抑制劑。

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志EMBO Journal上的研究報(bào)告中，來(lái)自Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)探索研究院的科學(xué)家們利用遺傳學(xué)和藥理學(xué)方法進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，阻斷LDHA或許僅會(huì)對(duì)黑色素瘤細(xì)胞產(chǎn)生有限的效應(yīng)，因?yàn)槠鋾?huì)被更改能量的產(chǎn)生；文章中，研究人員鑒別出了一種由ATF4分子驅(qū)動(dòng)的替代生長(zhǎng)通路，同時(shí)也揭示了一種藥物開發(fā)的潛在新型靶點(diǎn)。

研究者Gaurav Pathria博士說(shuō)道，我們開始著手研究當(dāng)LDHA被抑制后會(huì)對(duì)黑色素瘤細(xì)胞產(chǎn)生什么樣的影響，通過(guò)研究我們發(fā)現(xiàn)，ATF4信號(hào)通路能夠促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞收集必要的氨基酸來(lái)維持腫瘤生長(zhǎng)和生存，從而對(duì)LDHA的抑制作用產(chǎn)生影響，研究者認(rèn)為，利用LDHA靶向藥物聯(lián)合作用該通路或許就能幫助開發(fā)治療黑色素瘤的新型療法。

每年有超過(guò)9000名美國(guó)人因黑色素瘤而死亡，在過(guò)去10年里，靶向作用BRAF和MEK蛋白的個(gè)體化療法將黑色素瘤患者的生存率延長(zhǎng)了數(shù)月甚至數(shù)年，在超過(guò)一半的黑色素瘤患者中都能發(fā)現(xiàn)這兩種特殊蛋白，然而癌細(xì)胞會(huì)不斷適應(yīng)療法并且躲避這些藥物的作用，即使當(dāng)患者明顯恢復(fù)后，癌細(xì)胞也會(huì)讓患者重新回歸至疾病狀態(tài)。研究者Ronai說(shuō)道，在我的整個(gè)職業(yè)生涯中，黑色素瘤已經(jīng)從一種難治的疾病轉(zhuǎn)變成了一種潛在的可戰(zhàn)勝的癌癥，盡管如今黑色素瘤患者能夠得到有效的治療，但患者很快會(huì)對(duì)所使用的藥物產(chǎn)生耐受性，因此研究人員就需要開發(fā)出一種新型靶向藥物來(lái)對(duì)患者進(jìn)行治療。

從ATP到氨基酸

當(dāng)LDHA被阻斷后，黑色素瘤細(xì)胞中就會(huì)發(fā)生多種改變，這些細(xì)胞會(huì)從產(chǎn)生ATP的有氧糖酵解模式轉(zhuǎn)化成為消耗谷氨酰胺的模式，研究者發(fā)現(xiàn)，ATF4能夠驅(qū)動(dòng)這一過(guò)程，其會(huì)呼吁細(xì)胞收集更多的氨基酸，氨基酸水平的增加會(huì)激活名為mTORC1的主要生長(zhǎng)調(diào)節(jié)子，從而促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)；阻斷LDHA和mTORC1就會(huì)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，這也就揭示了靶向作用該通路的治療潛能，此外研究人員或許還能找到其它潛在的靶點(diǎn)，包括谷氨酰胺的代謝、MAPK通路等。

研究者表示，當(dāng)他們對(duì)來(lái)自耐藥性黑色素瘤患者機(jī)體的腫瘤樣本進(jìn)行觀察分析后發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，即ATF4相關(guān)的代謝信號(hào)通路的水平會(huì)在患者樣本中升高，這也就表明，癌細(xì)胞會(huì)利用相同的ATF4驅(qū)動(dòng)的生存通路來(lái)繼續(xù)生長(zhǎng)。研究者Pathria補(bǔ)充道，本文研究中我們清楚地解析了困擾科學(xué)家們近百年的沃伯格效應(yīng)，即為何癌細(xì)胞更喜歡利用一種無(wú)效的通路來(lái)促進(jìn)其生長(zhǎng)。

研究者發(fā)現(xiàn)，相比ATP分子而言，癌細(xì)胞更渴望氨基酸，或許其快速生長(zhǎng)的細(xì)胞會(huì)發(fā)現(xiàn)看似無(wú)用的沃伯格效應(yīng)實(shí)際上會(huì)搞笑利用氨基酸來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)，本文研究結(jié)果或能幫助研究人員有效理解限制氨基酸的使用如何在分子水平上影響癌細(xì)胞，此外本文研究還能幫助研究人員闡明更多癌細(xì)胞的脆弱點(diǎn)以及潛在的療法靶點(diǎn)。

原始出處：Gaurav Pathria, David A Scott, Yongmei Feng, et al. Targeting the Warburg effect via LDHA inhibition engages ATF4 signaling for cancer cell survival. The EMBO Journal (2018) e99735, doi：10.15252/embj.201899735

Cell：細(xì)胞治療領(lǐng)域觀察者