蘇州召開的2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)暨十九次全國(guó)呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任施煥中教授對(duì)“惡性胸腔積液的管理”作出了深度解析。

肺癌的中位生存時(shí)間為3到12個(gè)月，惡性胸腔積液的管理指南推薦：對(duì)于沒有癥狀的MPE不作任何處理。如果病人預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于一個(gè)月，不進(jìn)行治療性抽液。隨著近些年研究發(fā)現(xiàn)，指南的相關(guān)內(nèi)容近期會(huì)有大幅的更新。今天我們?cè)趯＜业膸ьI(lǐng)下，以病例分析的形式一起來(lái)學(xué)習(xí)惡性胸腔積液的相關(guān)研究成果。

過(guò)去幾年來(lái)，國(guó)際上關(guān)于惡性胸腔積液（MPE）管理的共識(shí)逐漸趨于一致，MPE的治療主要包括兩種方法，一種是埋管引流，另一種叫胸膜固定術(shù)。大多數(shù)認(rèn)為盡管基于滑石粉的胸膜固定術(shù)在控制MPE方面也有一定的成效，但整體而言還是胸腔埋管引流更值得稱道。在我國(guó)醫(yī)用滑石粉的獲得有一定難度，故而基本不使用醫(yī)用滑石粉，且在國(guó)內(nèi)一般不開展胸膜固定術(shù)。所以主要選擇埋管引流。

這個(gè)由多個(gè)國(guó)家多中心聯(lián)合的回顧性實(shí)驗(yàn)，歷時(shí)55個(gè)月，涉及540名患者。

研究結(jié)果：胸腔積液量惡幾何均數(shù)為2.75（1.91,3.96）,3.31（2.11,5.19）,3.41（2.20,5.27）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），及低胸腔積液pH 持續(xù)降低組30.3（6.9,125.0）,37.0（7.8,166.7），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。

研究結(jié)論：惡性胸腔積液低pH或者影像學(xué)顯示大量胸腔積液的情況需要胸膜固定術(shù)及胸腔置管引流處理。我們可以從這樣的臨床試驗(yàn)感受到嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)的力量所在。即使不做這樣的研究，我們?cè)诮?jīng)驗(yàn)上也可以有這樣的感覺，問題是，經(jīng)驗(yàn)再重要也還是經(jīng)驗(yàn)，不能理論化，不能夠成為醫(yī)學(xué)證據(jù)用以指導(dǎo)他人的臨床實(shí)踐，而這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)使胸腔積液管理更趨于規(guī)范化。

過(guò)去十年來(lái)，有關(guān)胸腔積液的管理，至2012年有兩篇比較重要的文章。

該研究從來(lái)自英國(guó)7家醫(yī)院接受治療的143名患者中招募了106例之前未接受過(guò)胸膜固定術(shù)的惡性胸腔積液患者（1:1）分為兩組，分別觀察胸腔埋管和滑石粉胸膜固定術(shù)的療效，主要的觀察指標(biāo)為日常呼吸困難評(píng)分。

研究結(jié)果：兩組呼吸困難均有所改善，但兩組之間無(wú)顯著差異在滑石組中，IPC組（95％CI，19.3-30.1 mm）和滑石粉組4.4 mm（95％CI，19.4-29.4 mm）的平均VAS呼吸困難評(píng)分為24.7天，差異為0.16 mm（95％ CI，-6.82至7.15; P = 0.96）。 IPC組在6個(gè)月時(shí)呼吸困難有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善，IPC組和滑石組之間VAS評(píng)分的平均差異為-14.0 mm（95％CI，-25.2至.2.8 mm; P =0. 01）。

研究結(jié)論 ：埋管引流和胸膜固定術(shù)均可緩解呼吸困難的癥狀，但對(duì)能夠解除呼吸困難的癥狀的效果上是沒有區(qū)別的。

這是一個(gè)陰性結(jié)果，但這個(gè)我們事先認(rèn)定的陰性結(jié)果之前是沒有得到證據(jù)支持的，這正是體現(xiàn)了循證醫(yī)學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)。

這項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象為2012年7月至2014年10月期間從澳大利亞，新西蘭，新加坡和香港的9個(gè)中心招募; 隨訪12個(gè)月（研究結(jié)束日期：2015年10月16日）。 患者（n = 146）為未經(jīng)過(guò)留置胸膜導(dǎo)管或胸膜固定術(shù)治療伴有癥狀性的惡性胸腔積液患者。

研究結(jié)果：在146名隨機(jī)患者中（中位年齡70.5歲;男性56.2％），2名患者排除。 與胸膜固定術(shù)組相比，留置胸膜導(dǎo)管組的住院天數(shù)顯著減少。 減少主要是與積液相關(guān)的住院日。在呼吸困難或生活質(zhì)量改善方面沒有顯著的組間差異。

研究結(jié)論：在患有惡性胸腔積液的患者中，留置胸膜導(dǎo)管與滑石粉胸膜固定術(shù)治療相比，從治療到死亡的住院天數(shù)顯著減少，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于患者選擇胸腔積液管理。

這樣一個(gè)看似簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，歷經(jīng)五年，最終發(fā)表于JAMA這樣頂尖的雜志上，其實(shí)驗(yàn)條件在我國(guó)的三甲醫(yī)院均可獲得，但由于我們對(duì)于循證醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)還不夠深刻，錯(cuò)過(guò)了很多有意義的機(jī)會(huì)。

研究方法：在4年的時(shí)間里，在英國(guó)的18個(gè)中心招募了惡性胸腔積液患者。 在插入留置的胸膜導(dǎo)管后，患者在門診時(shí)定期接受引流。在沒有肺部塌陷受累的情況下，患者被隨機(jī)分配接受4克滑石漿組或安慰劑組門診的留置胸膜導(dǎo)管。 隨訪持續(xù)70天。

研究結(jié)果：從584名患者中選擇達(dá)到目標(biāo)的154名患者。在第35天，滑石組中69名患者中有30名（43％）成功進(jìn)行胸膜固定術(shù)，而安慰劑組中有70名（23％）患者中有16名（風(fēng)險(xiǎn)比2.20，95％，1.23-3.92; P = 0.008）。

研究結(jié)論：埋管引流后行胸膜固定術(shù)的效果明顯優(yōu)于單純行埋管引流。這樣的研究告訴我們一個(gè)非常明確的結(jié)論。體現(xiàn)了循證醫(yī)學(xué)的魅力。

該研究將行胸膜導(dǎo)管埋入術(shù)的患者隨機(jī)分為胸腔積液引流（每日引流，N = 73）或標(biāo)準(zhǔn)引流（隔日引流，N = 76）。主要結(jié)果對(duì)比是放置IPC后自動(dòng)胸膜固定的發(fā)生率。

研究結(jié)果：根據(jù)癥狀和影像學(xué)變化定義為完全或部分反應(yīng)的自動(dòng)胸膜固定的發(fā)生率在積極引流組中比標(biāo)準(zhǔn)引流組中發(fā)生率更高 分別為（47％和24％; P = 0.003）。 形成胸膜固定術(shù)的中位時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)組90天; 95％CI， 70至不可評(píng)估）相比，積極引流組中位時(shí)間（54天; 95%CI ，34-83）縮短。 兩組之間的不良事件發(fā)生率，生活質(zhì)量和患者滿意度無(wú)顯著差異。

研究結(jié)論：在患有惡性胸腔積液的患者中，通過(guò)留置胸膜導(dǎo)管每日引流胸膜液導(dǎo)致更高的自體胸膜固定形成率和更短的撤管時(shí)間。

該研究完全顛覆了我們現(xiàn)有的認(rèn)知，在澳大利亞、新西蘭、中國(guó)香港以及馬來(lái)西亞的11個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，87例出現(xiàn)癥狀的MPE患者按1:1比例隨機(jī)分為兩組，并于其中細(xì)化為間皮瘤組及其他腫瘤組，試驗(yàn)持續(xù)60天，每天給予積極的排液，另一組則依據(jù)癥狀決定排液的間隔時(shí)間。主要的觀察指標(biāo)為日常呼吸困難評(píng)分，次要指標(biāo)包括自發(fā)胸膜固定的發(fā)生率以患者自我評(píng)估的生活質(zhì)量（以EQ-5D-5L標(biāo)量評(píng)估）等。

AMPLE-2研究結(jié)果：積極排液組和依據(jù)癥狀排液組的日常呼吸困難評(píng)分的幾何均數(shù)分別為13.1 mm（95% CI 9.8-17.4）和17·3 mm（13.0-22.0），兩組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P= 0.18）。積極排液組患者在60天時(shí)以及6個(gè)月后的胸膜固定發(fā)生率顯著高于依據(jù)癥狀排液組。積極排液組患者自我評(píng)估的生活質(zhì)量也明顯優(yōu)于依據(jù)癥狀排液組。兩組患者的胸痛、住院時(shí)間、以及病死率等均無(wú)差異。

AMPLE-2研究結(jié)論：我們可以明確知道積極排液和依據(jù)癥狀需要排液對(duì)于MPE患者來(lái)說(shuō)，都能很好地控制呼吸困難的癥狀，積極排液在促進(jìn)胸膜自發(fā)固定方面則更行之有效。

AMPLE-2研究結(jié)果出來(lái)之后，現(xiàn)行的MPE管理指南必定就會(huì)隨之作出更改：推薦采取更加積極的態(tài)度盡可能排干MPE。目前指南推薦的是，對(duì)于沒有癥狀的MPE不作任何處理。

大家看到這可能有一個(gè)疑問，每天抽液會(huì)不會(huì)導(dǎo)致蛋白的丟失，尤其是白蛋白的丟失，從而引起低蛋白血癥呢，專家指出：絕對(duì)不要有這樣的擔(dān)憂。請(qǐng)看下面這個(gè)著名的研究。

該研究是預(yù)測(cè)惡性胸腔積液（MPE）預(yù)后的著名LENT研究。

研究結(jié)果：LENT評(píng)分對(duì)于判斷預(yù)后的價(jià)值明顯優(yōu)于臨床表現(xiàn)評(píng)分，現(xiàn)在已被越來(lái)越多的臨床研究用以確定MPE患者的入組標(biāo)準(zhǔn)。LENT評(píng)分體系由4個(gè)指標(biāo)構(gòu)成，L為胸水乳酸脫氫酶濃度，E可以理解為臨床表現(xiàn)評(píng)估（準(zhǔn)確名稱是Eastern Cooperative Oncology Group performance score），N為外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，T為腫瘤類型。胸水中的蛋白濃度作為胸水檢測(cè)最常用的指標(biāo)之一當(dāng)然進(jìn)入LENT評(píng)分最初的考察，但總蛋白或白蛋白濃度與生存時(shí)間沒有關(guān)系。

研究結(jié)論：胸水蛋白對(duì)于MPE的預(yù)后沒有影響。

這個(gè)研究非常有趣。2015年英國(guó)發(fā)表了6家醫(yī)院共672例次MPE埋管引流患者預(yù)后的分析資料，也沒有提到胸水蛋白與生存之間的關(guān)系，倒是發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的現(xiàn)象：埋管后導(dǎo)致胸膜腔感染（亦即所謂膿胸）居然可以延長(zhǎng)MPE患者的生存時(shí)間（Chest 2015; 148: 235-241）。這個(gè)事情值得進(jìn)一步研究。道理初步也說(shuō)得通，那就是局部感染也許能增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。最后，專家提示，有些研究在未做前可能未能體現(xiàn)其意義，但在具體進(jìn)行研究后可能會(huì)有意外的發(fā)現(xiàn)。

總結(jié)

從這些臨床試驗(yàn)中我們可以充分感受到嚴(yán)謹(jǐn)醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)的力量所在。只要關(guān)注國(guó)內(nèi)外的醫(yī)學(xué)科學(xué)進(jìn)展動(dòng)態(tài)，就明白經(jīng)驗(yàn)可能很重要，但不一定是正確的，正確的結(jié)論必定源自嚴(yán)謹(jǐn)臨床醫(yī)學(xué)研究的結(jié)果。

必須指出，“積極排液不會(huì)因?yàn)榈鞍讈G失而加重惡性胸腔積液患者的病情”是根據(jù)現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)進(jìn)行推理得到的判斷，迄今尚無(wú)直接的證據(jù)。醫(yī)學(xué)科學(xué)的魅力正在于總有數(shù)不清的課題值得探討，以期造福于病人。