重癥患者凝血功能異常較為普遍，而這些患者常需行有創(chuàng)操作。對(duì)于這些患者，臨床醫(yī)生希望能將其出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)減到最小。

所以，預(yù)防性輸注血小板和血漿較為常見。

這篇綜述，將探索這些觀點(diǎn)的本質(zhì)，以及多少證據(jù)支持這些觀點(diǎn)。我們將討論，如果一家醫(yī)院，其凝血功能化驗(yàn)不能有效的預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)，那操作相關(guān)的低出血風(fēng)險(xiǎn)的管理會(huì)較為復(fù)雜。

這篇文章也對(duì)預(yù)防性輸注血小板和血漿的作用以及如何糾正藥物導(dǎo)致的凝血障礙都進(jìn)行了回顧。

需要新的策略來優(yōu)化循證醫(yī)學(xué)，包括：新的方法學(xué)或者應(yīng)用臨床評(píng)分系統(tǒng)。

危重病定義的性質(zhì)，本就彰顯了其預(yù)后差的風(fēng)險(xiǎn)較大，比如：出血、血栓形成。

實(shí)際上，出血和促凝，兩種狀態(tài)并不互相排斥，并且，還會(huì)發(fā)生出血和血栓形成同時(shí)存在的復(fù)雜的凝血模式。任何減少出血風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施都需適當(dāng)?shù)臋?quán)衡其治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

上文提到的輸血，同樣會(huì)發(fā)生不良事件，如:容量過負(fù)荷，輸血相關(guān)的急性肺損傷，輸血傳播的感染。

操作前輸注血小板和血漿非常普遍，可以總結(jié)為以下幾種觀點(diǎn)：

1. 患者異常的化驗(yàn)結(jié)果，會(huì)導(dǎo)致操作后出血風(fēng)險(xiǎn)高。

2. 化驗(yàn)檢查結(jié)果預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)。

3. 輸注血小板、血漿可以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

4. 輸血的益處多于其帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

這些觀點(diǎn)，在臨床指南和推薦意見里面不同程度的存在著，這可能會(huì)促進(jìn)特定的化驗(yàn)指標(biāo)，作為預(yù)防性輸血的閾值，即使支持輸血的證據(jù)并不充足。

實(shí)例為證

2009年，在英國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查研究中，將兩種病人情景提供給2700名國(guó)家重癥監(jiān)護(hù)專業(yè)協(xié)會(huì)成員。

一種是：沒有出血的凝血障礙的膿毒癥患者；

另一種是：沒有出血的肝硬化合并凝血障礙的重癥患者。

對(duì)進(jìn)行中心靜脈置管前，是否需要預(yù)防性輸注新鮮冰凍血漿，進(jìn)行意見征集。

情景一：

52%的受訪者表示，如果患者沒有出血或者不需要操作的話，他們不會(huì)常規(guī)輸注新鮮冰凍血漿，或者采取某些干預(yù)措施。

但當(dāng)計(jì)劃置入中心靜脈導(dǎo)管的時(shí)候，僅有9%的受訪者表示不進(jìn)行處理（P＜0.01）。在受試者中，根據(jù)INR值選擇是否輸血，其閾值范圍變化很廣，大部分人選擇INR值在2.0到2.4之間。

對(duì)于情景二：

結(jié)果類似。80%的受試者表示：在腰椎穿刺、硬膜外置管、顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)、氣管切開術(shù)前，會(huì)常規(guī)處理凝血功能障礙；54%的受試者表示：在置入胸腔引流管前，也會(huì)做出相應(yīng)處理。這些回答表明，大家基本都支持預(yù)防性輸血治療。

這篇文章中，我們將闡述重癥患者凝血障礙的識(shí)別和管理。

我們將會(huì)涉及：化驗(yàn)檢查識(shí)別出血風(fēng)險(xiǎn)增加的能力，有創(chuàng)操作的出血風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生率，以及支持干預(yù)能夠改善出血風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。我們將會(huì)總結(jié)研究中突出的問題。

凝血障礙的定義是：血液凝固能力受損的狀態(tài)。定義可能有不同的含義：體外凝血功能受損VS體內(nèi)凝血功能受損。

在臨床實(shí)踐中，經(jīng)常應(yīng)用“凝血紊亂”“凝血障礙”等詞來描述患者異常的傳統(tǒng)化驗(yàn)結(jié)果，常用的是：血小板計(jì)數(shù)，APTT，PT，INR。

重癥患者中，凝血功能異常較為普遍。在前瞻性多中心研究中（ISOC-1），入住英國(guó)綜合重癥監(jiān)護(hù)室治療的患者中，30%的患者INR延長(zhǎng)（延長(zhǎng)的INR定義為：INR＞1.5）。

大部分INR僅輕度異常（1.5-2.6）且持續(xù)時(shí)間短暫，將近70%的高INR值在1.6-2.5之間。

對(duì)于膿毒癥、高齡、婦女、高APCHII評(píng)分、慢性肝臟疾病、透析依賴性腎衰竭等患者，其INR延長(zhǎng)的可能性更大。

住ICU治療期間，中度血小板減少（＜50 X 10⁹/L）很常見，大概占5%-20%。目前來自牛津大學(xué)醫(yī)院NHS信托基金的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示（未發(fā)布），19%的入住ICU的患者，血小板計(jì)數(shù)最低值＜100 X 10⁹/L。

血小板計(jì)數(shù)和凝血監(jiān)測(cè)預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)的局限性

對(duì)于有出血史或者懷疑遺傳疾病的患者，APTT和PT可對(duì)凝血因子缺乏進(jìn)行篩查。

導(dǎo)致PT和APTT異常的因素眾多，但可能和出血風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)，包括凝血因子的水平的變化，或者作為急性期反應(yīng)的一部分；

例如，凝血因子VIII增加，能縮短APTT。凝血的效果，也和對(duì)不同凝血因子減少程度的敏感性相關(guān)。

例如，XII和IX輕微減少，APTT則明顯延長(zhǎng)，而PT對(duì)多種促凝因子的輕度度缺乏均敏感，這在臨床實(shí)踐中常見，其臨床意義值得懷疑。

總體來說，他們?cè)陬A(yù)測(cè)操作相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)的臨床意義，存在局限性，當(dāng)然，在重癥患者中這種異常范圍常見（INR 1.5-2.0）。

一些醫(yī)生，以某個(gè)INR數(shù)值，作為輸注血液制品的閾值。典型的是大于正常值的1.5倍。

INR以PT為基礎(chǔ)，可用于監(jiān)測(cè)維生素K拮抗劑的治療。在肝臟疾病的患者中，INR超過1.3-1.9的范圍，其平均因子水平從31%到65%（因子II），40%至70%（因子V），22%到60%（因子VII）。

在重癥患者中,INR值在1.5到2.2波動(dòng)，其凝血因子水平的范圍相似。所有的這些凝血因子水平，與充足的凝血因子濃度相一致，可在多種臨床情況下利于止血。

因此，對(duì)規(guī)律服用維生素K拮抗劑的患者可監(jiān)測(cè)INR，但對(duì)重癥患者出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，此方法并沒有得到驗(yàn)證。

單獨(dú)的血小板計(jì)數(shù)，在預(yù)測(cè)血液病患者出血風(fēng)險(xiǎn)方面存在局限性，在血液病患者中，很多關(guān)于血小板的臨床研究已經(jīng)得以實(shí)施。

Friedmann等人，報(bào)道了大量關(guān)于血小板減少患者的回顧性研究，并沒有發(fā)現(xiàn)在第一次或最低血小板計(jì)數(shù)和嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)系。

PLADO研究，是一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其患者接受干細(xì)胞移植或者接受化療，隨機(jī)分為輸注血小板低(1.1X10¹¹/m²)、中(2.2X10¹¹/m²) 、高(4.4X10¹¹/m²)劑量組，當(dāng)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)≤10X10⁹/L時(shí)，進(jìn)行輸注，顯示出相似的結(jié)論：晨起血小板計(jì)數(shù)和出血之間關(guān)系不大。

血小板減少癥容易識(shí)別，和死亡率相關(guān)，和危重患者住院時(shí)間相關(guān)，但是在不同的血小板閾值下，關(guān)于出血風(fēng)險(xiǎn)高低的數(shù)據(jù)較少。

重癥患者血小板減少因素眾多，其病理生理過程能夠反應(yīng)血小板的改變，消耗/利用，淤積在脾臟和肝臟。

出血風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是由并發(fā)癥、膿毒癥、炎癥反應(yīng)、腎衰、肝衰、應(yīng)用多種藥物等復(fù)合因素導(dǎo)致。

血小板消耗增加可能和彌散性血管內(nèi)凝血相關(guān)或不相關(guān)。重癥患者的病情可能會(huì)導(dǎo)致血小板功能障礙，并不僅僅表現(xiàn)為血小板數(shù)目的變化。

血小板功能障礙，可能是出血的主要因素，無論是否其計(jì)數(shù)＞50X10⁹/L，但在常規(guī)治療過程中并不能評(píng)估血小板功能。

總之，在指南中，單獨(dú)將血小板計(jì)數(shù)，作為重癥患者接受有創(chuàng)操作出血風(fēng)險(xiǎn)的參考指標(biāo)，存在局限性。

血栓彈力試驗(yàn)

傳統(tǒng)化驗(yàn)存在局限性，但人們對(duì)其他評(píng)估凝血功能的方法或整體的評(píng)估仍很感興趣。

血栓彈性描記圖（TEG）或血栓彈力圖評(píng)估整個(gè)血栓形成的過程、凝狀的堅(jiān)固性、溶解狀態(tài)。因此可以提供體外凝血狀態(tài)的監(jiān)測(cè)。

對(duì)于沒有活動(dòng)性出血的重癥患者，可觀察其低凝狀態(tài)和高凝狀態(tài)。對(duì)膿毒癥患者中能觀察到，纖維蛋白原功能低下和血栓形成的最大幅度以及出血的進(jìn)展之間存在著聯(lián)系。

除此之外，根據(jù)血栓彈力圖的變量（凝血時(shí)間，角度，最大幅度）提示的低凝狀態(tài)，也會(huì)顯示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

然而，高質(zhì)量的研究顯示，在操作相關(guān)出血的重癥患者中，應(yīng)用彈力試驗(yàn)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)能力欠佳。已有報(bào)道稱，對(duì)心外科術(shù)后及創(chuàng)傷后的患者來說，在指導(dǎo)輸血治療方面，應(yīng)用血栓彈力圖比標(biāo)準(zhǔn)化驗(yàn)更加有利。

但在ICU中預(yù)測(cè)出血，其閾值尚未界定。根據(jù)研究，應(yīng)用彈力試驗(yàn)來界定創(chuàng)傷、肝硬化患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，但經(jīng)廠家提供的參考值很少應(yīng)用于ICU。

因此，對(duì)于ICU患者來說，需要進(jìn)一步規(guī)范并且評(píng)估CUTOFF值來指導(dǎo)預(yù)防性輸血。在一項(xiàng)研究中，應(yīng)用血栓彈力圖指導(dǎo)肝硬化患者凝血功能異常的糾正，結(jié)果減少了其血液制品的輸注，并且沒有增加操作相關(guān)的出血并發(fā)癥。

在這個(gè)階段，并不支持常規(guī)應(yīng)用彈力試驗(yàn)來預(yù)測(cè)操作相關(guān)的出血并發(fā)癥。

預(yù)防性輸血的實(shí)施

多種調(diào)查顯示，操作前預(yù)防性輸注新鮮冰凍血漿（FFP）和血小板在重癥醫(yī)師中十分普遍。

在英國(guó)，15%PT延長(zhǎng)的重癥患者，操作前都預(yù)防性輸注FFP。荷蘭的一些年代較久遠(yuǎn)的研究顯示結(jié)果相似。

在針對(duì)重癥醫(yī)師的情景調(diào)查研究中，大部分表示，在ICU進(jìn)行操作前（置入中心靜脈導(dǎo)管、胸腔引流管、氣管切開術(shù)），會(huì)預(yù)防性糾正INR。

最近的一項(xiàng)針對(duì)兒科ICU醫(yī)師的國(guó)際統(tǒng)計(jì)顯示，預(yù)防性應(yīng)用新鮮冰凍血漿仍然十分普遍，約占2/3的受試者，并且輸注原因是凝血功能化驗(yàn)異常。

血小板減少的重癥患者中，2/3的輸注血小板為預(yù)防性輸注。

在2006年的研究中，為預(yù)防操作相關(guān)出血而開始預(yù)防性輸注血小板的閾值是46 X 10⁹/L。

最近荷蘭的一項(xiàng)研究顯示，置入CVC之前，重癥醫(yī)師決定預(yù)防性輸注血小板的閾值是20 X 10⁹/L，表明隨著臨床的實(shí)踐，輸注血小板的閾值已經(jīng)下降。

僅有2%的被調(diào)查醫(yī)師對(duì)應(yīng)用單一的血小板抑制的患者進(jìn)行劑預(yù)防性輸注血小板，17%的醫(yī)生對(duì)連用兩種血小板抑制劑的患者進(jìn)行預(yù)防性輸注。

目前指南推薦，進(jìn)行有創(chuàng)操作前，血小板計(jì)數(shù)應(yīng)大于（20-100 ）X 10⁹/L，但對(duì)這項(xiàng)推薦并沒有高質(zhì)量證據(jù)支持。

中心靜脈導(dǎo)管

重癥患者置入中心靜脈導(dǎo)管，其中3%-30%的操作存在輕度出血風(fēng)險(xiǎn)（滲血和皮膚血腫），而這個(gè)數(shù)據(jù)根據(jù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，置管的部位，是否超聲引導(dǎo)而有所差異。

需要進(jìn)行處理的大出血非常少見，大約0-0.2%。重癥兒童患者的研究顯示發(fā)生率相似。

操作前INR＞1.5不增加中心靜脈置管的出血風(fēng)險(xiǎn)。最近的British Society Haematology 指南中，有17個(gè)觀察性研究記錄了血小板減少患者置入中心靜脈導(dǎo)管后的出血情況，指南對(duì)這幾個(gè)研究進(jìn)行了確認(rèn)。

在這些研究匯中，8050名患者中僅有1例嚴(yán)重出血（血紅蛋白下降大于1.5g/L）。

一項(xiàng)回顧性研究顯示，血小板減少的血液病患者的置入中心靜脈導(dǎo)管，其輕度出血（滲血和血腫）風(fēng)險(xiǎn)約為30%，和血小板計(jì)數(shù)在（20-150 ）X 10⁹/L之間的類似。

應(yīng)用多變量分析，歸因于延長(zhǎng)的PT，置管部位和臨床出血風(fēng)險(xiǎn)因素，最終發(fā)現(xiàn)，病人血小板計(jì)數(shù)大于20 X 10⁹/L，輕度出血風(fēng)險(xiǎn)增加（OR 2.88；95%CI 1.23-6.75；P=0.015）。

研究中沒有大出血的報(bào)道。在另一系列血小板減少患者中，置入隧道式中心靜脈導(dǎo)管，通過簡(jiǎn)單按壓置管部位，出血得到了有效的控制。

在小的系列研究中，延長(zhǎng)的INR和低血小板計(jì)數(shù)同時(shí)存在，并沒有增加中心靜脈導(dǎo)管置入后的出血風(fēng)險(xiǎn)。

胸腔引流管/胸腔穿刺術(shù)

置入胸腔引流管的患者，輕微出血的風(fēng)險(xiǎn)約占2.6%，嚴(yán)重出血占0.2%。

在一項(xiàng)研究中，由經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師置入胸腔引流管，患者INR大于1.5或低血小板計(jì)數(shù)（＜50 X 10⁹/L），或者兩者情況均存在，并沒有發(fā)現(xiàn)會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)針對(duì)130名接受胸腔穿刺術(shù)的患者的單中心研究顯示，未糾正的升高的INR，血小板減少癥，或應(yīng)用抗凝藥如：華法林、肝素、氯吡格雷，并沒有發(fā)生嚴(yán)重出血的并發(fā)癥。

在一項(xiàng)209名胸腔引流管患者的回顧性研究中，延長(zhǎng)的PT 和APTT與正常的相比，出血風(fēng)險(xiǎn)沒有變化。

在另一項(xiàng)關(guān)于惡性血液病患者的回顧性研究中顯示，這些患者置入胸腔引流管，延長(zhǎng)的PT和APTT并沒有增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

經(jīng)皮氣管切開術(shù)

一項(xiàng)單中心的回顧性研究顯示，581名經(jīng)皮氣切患者，輕度出血風(fēng)險(xiǎn)約占4%，重度出血風(fēng)險(xiǎn)（需要外科干預(yù)）約占0.3%。

在一項(xiàng)小的回顧性研究中，血小板計(jì)數(shù)小于50 X 10⁹/L的重癥患者，經(jīng)皮氣切的大出血風(fēng)險(xiǎn)（需輸血）約占2%。

在一項(xiàng)小的隊(duì)列研究中，患者罹患肝臟疾病，氣切的總體出血風(fēng)險(xiǎn)占2.6%。凝血功能異?；颊撸↖NR延長(zhǎng)，低血小板計(jì)數(shù)）和正常患者相比，并沒有差異。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)操作

置入顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)裝置的出血風(fēng)險(xiǎn)在0-20%之間。

在一項(xiàng)157名接受顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)的患者的回顧性研究中，正常INR與延長(zhǎng)的INR相比出血風(fēng)險(xiǎn)無差異。置入腦室引流管的出血風(fēng)險(xiǎn)范圍在0-41%。

在一項(xiàng)回顧性研究中，就出血概率而言，INR達(dá)到1.6是可以接受的。

一項(xiàng)5223名急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童腰椎穿刺的觀察性研究顯示，盡管941例操作是在血小板低于50 X 10⁹/L進(jìn)行的，但并沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。只有29例是在血小板小于10 X 10⁹/L的情況下進(jìn)行的。

中心靜脈導(dǎo)管

在一項(xiàng)針對(duì)INR增高（1.5-3.0）的重癥患者的研究中，操作前以15ml/kg的劑量輸注新鮮冰凍血漿，不能影響出血并發(fā)癥的發(fā)生（n=58）。

然而這項(xiàng)試驗(yàn)由于招募患者緩慢而被迫停止。進(jìn)一步分析這種劑量的新鮮冰凍血漿對(duì)凝血平衡的影響，結(jié)果顯示并不能說明新鮮冰凍血漿有止血效果，并且無論是否存在輕度出血，凝血指標(biāo)沒有差異。

沒有完全的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表示，在置入中心靜脈導(dǎo)管前需要糾正血小板減少。

一些關(guān)于中心靜脈置管并發(fā)癥的綜述報(bào)道稱：超聲引導(dǎo)可以減少并發(fā)癥的發(fā)生率。

目前，一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)將研究在血小板計(jì)數(shù)小于10-50 X 10⁹/L且不輸注血小板的情況下,由訓(xùn)練有素的臨床醫(yī)師，在超聲引導(dǎo)下置入中心靜脈導(dǎo)管的出血并發(fā)癥的多少。

胸腔引流管/胸腔穿刺術(shù)

沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出，對(duì)于凝血功能異常的重癥患者，置入胸腔引流管前，需要預(yù)防性輸血。

一個(gè)大型單中心的回顧性研究評(píng)估了1009名在超聲引導(dǎo)下行胸腔穿刺術(shù)的患者，其中患者的INR＞1.6或血小板計(jì)數(shù)小于50 X 10⁹/L，結(jié)果顯示，輸注血小板和新鮮冰凍血漿不能改善出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于胸部操作的重癥患者的研究比較少，在之前提到的隨機(jī)輸注新鮮冰凍血漿試驗(yàn)中，19名患者置入了胸腔引流管，其中11名患者預(yù)防性輸注了新鮮冰凍血漿，8名患者沒有輸注。一名未接受新鮮冰凍血漿輸注的患者，在超聲引導(dǎo)下置入胸膜導(dǎo)管后，發(fā)生了嚴(yán)重出血（血胸）。

經(jīng)皮氣管切開術(shù)

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=72），納入患者存在輕度凝血異常（PT 14.7-20.0秒/血小板計(jì)數(shù)40-100 X10⁹/L/阿司匹林），是否輸注血漿/血小板，對(duì)兩組失血無影響。

然而，這項(xiàng)試驗(yàn)因招募患者數(shù)目不足而提前結(jié)束。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，操作前預(yù)防性輸注新鮮冰凍血漿，10名患者接受經(jīng)皮氣管切開術(shù)，每組各5名患者，沒有發(fā)現(xiàn)術(shù)后出血有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

需指出的是，經(jīng)皮氣切和手術(shù)氣切兩種技術(shù)相比，大出血發(fā)生情況無差異。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)操作

兩個(gè)小的觀察性研究（n=157，n=,19）顯示，對(duì)INR增加的患者，預(yù)防性輸注新鮮冰凍血漿效果欠佳。

人們普遍認(rèn)為，異常凝血功能反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，所以CNS操作不可能成為前瞻隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的主題。

需指出的是，關(guān)于CNS操作的安全的INR或APTT閾值并沒有確立。

在一項(xiàng)大型觀察性研究中，針對(duì)兒科血液病患者，進(jìn)行了超過5000例的腰椎穿刺，在低血小板計(jì)數(shù)的（10-50 X 10⁹/L）的患者中，并發(fā)癥的發(fā)生率并不高。

也沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出，行腰椎穿刺或置入硬膜外導(dǎo)管時(shí)，需輸注血小板的安全閾值。

綜合考慮，沒有證據(jù)表明，常見的有創(chuàng)操作需要預(yù)防性輸注新鮮冰凍血漿。

預(yù)防性輸注新鮮冰凍血漿會(huì)縮短延長(zhǎng)的INR,但并不明確和降低出血風(fēng)險(xiǎn)有何關(guān)系。

所以，對(duì)凝血功能障礙的重癥患者，輸注15ml/kg劑量的血漿不能改變促凝狀態(tài)下的凝血平衡。因?yàn)槌Ｒ?guī)有創(chuàng)操作后發(fā)生嚴(yán)重出血的概率較低，尤其是由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床大夫在超聲引導(dǎo)下操作的時(shí)候。

常規(guī)應(yīng)用FFP來改善出血風(fēng)險(xiǎn)可能并不能獲益。除此之外，F(xiàn)FP輸注存在風(fēng)險(xiǎn)。

例如：一項(xiàng)對(duì)ICU患者輸注FFP的單中心回顧性隊(duì)列研究，Dara等人確認(rèn)住ICU期間INR≥1.5的患者，并評(píng)估亞組中沒有活動(dòng)性出血患者應(yīng)用FFP的效果。

除了FFP輸注實(shí)踐中的變化外，作者觀察到，接受FFP的患者出血率與對(duì)照組相似，但是輸注48h后，急性肺損傷的發(fā)生率偏高。

重癥患者，一些存在炎癥反應(yīng)，在接受大量血液制品后，可能更易于發(fā)生急性肺損傷，雖然，將這情況與其他并發(fā)癥（如容量過負(fù)荷）進(jìn)行區(qū)分并不容易。

雖然這些發(fā)現(xiàn)并不能證明存在因果關(guān)系，但鑒于其能對(duì)患者造成損害，所以需要再次強(qiáng)調(diào)對(duì)不合理應(yīng)用FFP關(guān)注的必要性。

雖然證據(jù)質(zhì)量并不高，并且都是基于觀察性數(shù)據(jù)，但類似的結(jié)論適用于血小板減少癥的患者。

對(duì)于中心靜脈置管，血小板計(jì)數(shù)小于20X10⁹/L出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。對(duì)于可以緩和出血風(fēng)險(xiǎn)的其他干預(yù)措施以及血小板閾值，尚沒有研究進(jìn)行分析。

藥物導(dǎo)致的凝血功能障礙

與患者單純的輕度或中度凝血功能異常不同，應(yīng)用抗血小板藥物和抗凝藥物會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

在接受選擇性有創(chuàng)操作的病人中，會(huì)暫停這些藥物的應(yīng)用，醫(yī)生認(rèn)為停用了這些藥物可以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

但是藥效完全消失的時(shí)間很長(zhǎng)，而ICU患者一般需要緊急行有創(chuàng)操作，臨床醫(yī)生會(huì)面臨選擇：對(duì)抗凝患者直接進(jìn)行操作或者通過某些拮抗劑來扭轉(zhuǎn)凝血功能障礙。以上兩種情況都與缺乏大量的相關(guān)知識(shí)有關(guān)。

一方面，對(duì)ICU中心靜脈置管、胸腔引流管等有創(chuàng)操作來說，殘余的抗凝功能到何種程度可以接受并不明確。

另一方面，應(yīng)用干預(yù)措施扭轉(zhuǎn)抗凝效果或者應(yīng)用拮抗抗血小板藥物，還沒有在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，暫時(shí)沒有臨床結(jié)果。大部分?jǐn)?shù)據(jù)都是基于觀察替代指標(biāo)，最常見的是觀察對(duì)凝血參數(shù)的影響。

抗血小板藥物

很好的證據(jù)表明，應(yīng)用阿司匹林治療的患者，有創(chuàng)操作是安全的，在一項(xiàng)非心臟手術(shù)的10000名患者的研究中，圍手術(shù)期應(yīng)用阿司匹林，增加了23%的嚴(yán)重出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，但是絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了0.8%，其他包括死亡在內(nèi)的圍手術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率相似。

阿司匹林也和ADP/P2Y12受體拮抗劑（氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）聯(lián)合應(yīng)用。

冠脈旁路移植術(shù)前5天應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療，會(huì)增加50%的出血風(fēng)險(xiǎn)。

指南建議，聯(lián)合應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物時(shí)應(yīng)避免行擇期手術(shù)。

相似的是，歐洲麻醉指南，推薦，停用ADP受體拮抗劑后至少5-7天，才能進(jìn)行神經(jīng)軸穿刺，盡管這條推薦意見是基于病例報(bào)道和病理生理過程的推理。

雙聯(lián)抗血小板治療的重癥患者，經(jīng)常考慮輸注血小板來拮抗，盡管這種方法的安全性和有效性尚待證明。

然而，和這個(gè)討論相關(guān)的是最近一項(xiàng)針對(duì)自發(fā)性顱內(nèi)出血患者的研究，這個(gè)前瞻隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，招募服用抗血小板藥物的顱內(nèi)出血患者，主要觀察結(jié)果是存活和神經(jīng)恢復(fù)。

最終190名患者，隨機(jī)分配至輸注血小板組（拮抗藥物效果），和標(biāo)準(zhǔn)治療組。研究顯示，3個(gè)月的時(shí)候，輸注血小板組的神經(jīng)預(yù)后差，且死亡風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的2倍，輸注血小板預(yù)后差的原因并不清楚。

預(yù)后差可能和血腫范圍擴(kuò)大相關(guān)，自相矛盾的是，輸注血小板是為了減少其血腫范圍。對(duì)于服用抗血小板藥物治療的顱內(nèi)出血的患者，臨床醫(yī)師需要對(duì)預(yù)防性輸注血小板分外謹(jǐn)慎。

有人可能會(huì)爭(zhēng)論，將這個(gè)實(shí)驗(yàn)中自發(fā)性出血患者的證據(jù)，用于推測(cè)非出血的需有創(chuàng)操作的ICU患者，是否可靠，但是這項(xiàng)研究可以質(zhì)疑輸注血小板逆轉(zhuǎn)抗血小板藥物的能力。

某種藥物也許作為替代預(yù)防性輸注血小板的選擇，去氨加壓素是根據(jù)垂體后葉素合成，可以刺激凝血因子VIII和血友病因子的釋放，可有效治療輕度A型血友病患者和1型血管性血友病患者的出血并發(fā)癥。

增加的血管性血友病因子，可以改善初期止血，并且根據(jù)血小板功能檢測(cè)結(jié)果顯示，還可以抵消抗血小板藥物的作用。

但是，針對(duì)服用抗血小板藥物的患者應(yīng)用去氨加壓素能否獲益并不明確，并且對(duì)于存在動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，會(huì)發(fā)生動(dòng)脈閉塞。

目前英國(guó)正在進(jìn)行一項(xiàng)研究，目的是探索在需要有創(chuàng)操作的血小板減少的患者中，應(yīng)用去氨加壓素能發(fā)揮什么作用。

拮抗普通肝素和低分子肝素

諸如中心靜脈置管、胸腔置管、經(jīng)皮氣切等有創(chuàng)操作，可在應(yīng)用低分子肝素預(yù)防劑量的ICU患者中實(shí)施，出血風(fēng)險(xiǎn)較低。

對(duì)于神經(jīng)軸穿刺，歐洲指南謹(jǐn)慎的推薦:

預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素后的12小時(shí)內(nèi)禁止穿刺，因?yàn)?2小時(shí)后抗凝血因子X的作用可忽略不計(jì)。

應(yīng)用治療劑量的低分子肝素的患者，在性擇期手術(shù)時(shí)，如果術(shù)前12h停用，則不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

然而，研究評(píng)估了殘余的抗凝血因子X的活性顯示，術(shù)前12小時(shí)接受最后一劑低分子肝素的患者中，90%的患者，手術(shù)時(shí)可檢測(cè)到的抗凝活性，其中34%的患者仍然存在治療活性。

雖然再一次顯示出，在有創(chuàng)操作期間，缺乏可接受的殘余抗凝活性的相關(guān)知識(shí)，指南建議，對(duì)于擇期手術(shù)，可將時(shí)間間隔延長(zhǎng)至24小時(shí)，神經(jīng)穿刺同理。

應(yīng)用普通肝素治療的患者，根據(jù)其清除半衰期，術(shù)前4-6小時(shí)停用肝素即可。對(duì)于ICU有創(chuàng)操作來說，是否縮短肝素停用時(shí)間尚不明確。

魚精蛋白能夠不可逆的結(jié)合肝素，可以引起肝素-抗凝血酶復(fù)合體的分離，魚精蛋白可完全中和普通肝素的抗凝血因子Xa的活性；

但是只能部分逆轉(zhuǎn)低分子肝素的作用，根據(jù)低分子肝素表面硫酸鹽的電荷密度的不同，50%-80%的抗凝血因子Xa活性被中和。

雖然魚精蛋白的中和效果得到很好的了解，但還沒有研究探索，有創(chuàng)操作前，預(yù)防性逆轉(zhuǎn)肝素作用能否帶來益處。

但是，魚精蛋白不能中和達(dá)那肝素和黃達(dá)肝葵鈉的抗凝血因子Xa的活性。魚精蛋白的主要副作用是過敏反應(yīng)，對(duì)呼吸的影響，以及心血管的影響：如低血壓和心動(dòng)過緩。

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率約10%。

拮抗口服抗凝藥物

盡管門診患者口服抗凝藥物應(yīng)用普遍，但在重癥患者中應(yīng)用并不頻繁。這些藥物包括維生素K拮抗劑和新型口服抗凝劑。

ICU患者的一大挑戰(zhàn)是，普遍應(yīng)用抗生素，且抗生素與腸菌群產(chǎn)生的維生素K存在相互作用，導(dǎo)致INR水平的波動(dòng)。

維生素K拮抗劑(VKAs)的作用能被維生素K拮抗，使INR值24h內(nèi)達(dá)到正?；?，靜脈輸注效果更快。

凝血酶原復(fù)合物（PCC）富含維生素K依賴的凝血因子，對(duì)于危及生命的出血患者，或者需要緊急有創(chuàng)操作的患者，可立即拮抗VAKs。

在一項(xiàng)202名患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，針對(duì)緊急逆轉(zhuǎn)VKAs的效果，將PCC與血漿進(jìn)行對(duì)比。

雖然PCC使INR恢復(fù)正常的速率較血漿快（PCC幾乎是立刻，血漿需24h），但兩種方法止血效果相似，這再次說明，凝血指標(biāo)的正?；荒艽砀纳祁A(yù)后。

直接口服的抗凝藥可分為，直接凝血因子Xa拮抗劑（阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班），和直接的凝血酶抑制劑（達(dá)比加群），這些藥物與維生素K拮抗劑相比，顯示出有利的風(fēng)險(xiǎn)/收益，越來越多的的人將其作為治療心房纖顫、靜脈血栓栓塞的首選藥物。

對(duì)于維生素K拮抗劑，需要超過24h藥效才能消退，導(dǎo)致其在ICU中應(yīng)用不切實(shí)際。

和不同類型PT/APTT藥物的應(yīng)用相似，在新型直接口服抗凝藥物中，PT和APTT的敏感性并不相同，也沒有監(jiān)測(cè)可以提供藥物的可靠濃度。

盡管存在更具體的試驗(yàn)?zāi)芰炕疍OAC血藥濃度（為達(dá)比加群校準(zhǔn)稀釋凝血酶時(shí)間和為凝血因子Xa抑制劑校準(zhǔn)抗凝血因子Xa活性），但這些監(jiān)測(cè)不能立刻獲得，合適的血漿目標(biāo)濃度并未確定。

Idarucizumab是抗體片段，能夠結(jié)合并且清除達(dá)比加群，因此被批準(zhǔn)作為急診室的拮抗劑。相似的是，andexanet alfa 目前作為凝血因子Xa抑制劑的拮抗劑，如低分子肝素和黃達(dá)肝葵鈉。

雖然andexanet alfa能立即拮抗凝血因子Xa抑制劑的效果，但也沒有證據(jù)表明其可以改善預(yù)后。

讓臨床醫(yī)師和研究人員進(jìn)退兩難的是，重癥患者行有創(chuàng)操作時(shí)減少出血風(fēng)險(xiǎn)的策略，是基于測(cè)量血小板計(jì)數(shù)和PT/INR制定的。

盡管，這并不包含所有相關(guān)的患者以及操作相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)，但在繁忙的重癥監(jiān)護(hù)室臨床實(shí)踐中，以此對(duì)操作前預(yù)防性輸血閾值進(jìn)行界定，實(shí)施方便。

然而，一些患者也許不能從預(yù)防性輸注血小板和血漿中獲益，另一些患者即使不預(yù)防性輸注血小板和血漿也可能不出血。

出血風(fēng)險(xiǎn)可能不會(huì)發(fā)生很大的變化，例如，血小板計(jì)數(shù)低于某個(gè)數(shù)值，INR值超過某個(gè)閾值。

因此，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行預(yù)防性輸血經(jīng)常效果欠佳。隨著對(duì)重癥患者輸血相關(guān)的發(fā)病率和死亡率認(rèn)識(shí)的加深，可能進(jìn)一步導(dǎo)致不利的風(fēng)險(xiǎn)利益平衡。

進(jìn)一步來講，我們需要更好的方法評(píng)估有創(chuàng)操作后的出血風(fēng)險(xiǎn)。除了實(shí)驗(yàn)室檢查，基于logistic回歸的加權(quán)算法模型組成的臨床因素，包括：肝臟功能，腎臟損傷，藥物情況，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，炎癥程度，超聲的應(yīng)用，個(gè)人操作的經(jīng)驗(yàn)水平等，也許能夠改善風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

綜合這些因素，可以對(duì)ICU患者進(jìn)行有創(chuàng)操作出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。應(yīng)用一個(gè)可靠有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來預(yù)測(cè)操作相關(guān)出血，可能會(huì)促進(jìn)目前的臨床工作的實(shí)施。

關(guān)于其處理，未來需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)估預(yù)防性輸注血漿的作用，為獲得強(qiáng)有力的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)需要大量的病人，也可能因?yàn)檫@樣那樣的挑戰(zhàn)而不能實(shí)施。也需要開發(fā)可替代的和創(chuàng)新的方法研究設(shè)計(jì)。

重癥患者中輸注FFP沒有改變凝血平衡，使凝血功能向著促凝的方向發(fā)展。對(duì)于輕中度延長(zhǎng)的INR患者和需低操作風(fēng)險(xiǎn)的患者，很難判斷他們是否需要以標(biāo)準(zhǔn)劑量常規(guī)預(yù)防性輸注FFP。

同樣的考慮適用于非出血患者中預(yù)防性血小板的輸注，目前沒有高質(zhì)量證據(jù)表明，哪種血小板計(jì)數(shù)是增加操作相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的閾值。

需要進(jìn)一步的研究來評(píng)估預(yù)防性輸注血小板降低ICU患者出血風(fēng)險(xiǎn)的必要性。