我國是肝癌大國，全世界近一半的肝癌患者在中國，因此，有人稱肝癌為“中國癌”。權(quán)威調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：

2015年，我國預(yù)計新發(fā)47萬肝癌患者，男性占34萬，女性13萬；針對60歲之前的男性，肝癌是發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，沒有之一。

所以，肝癌患者急需新的治療手段和藥物。

最近幾年，腫瘤治療領(lǐng)域有了多項突破性進展，尤其是靶向治療和免疫治療方面，多個新藥給無數(shù)癌癥患者帶來“新生”。

因此，我們采訪了北京清華長庚醫(yī)院董家鴻院士團隊的黎功主任，為我們詳細講述肝癌治療的前沿進展，希望幫助到更多的肝癌患者。

黎功主任：清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院放療科，主任醫(yī)師，碩士生導師，腫瘤放射治療專家，專攻肝癌放射治療，及放療聯(lián)合靶向治療，免疫治療。

一、黎主任，非常榮幸可以有這個機會采訪您。眾所周知，中國是肝癌大國，，您能不能簡單介紹一下中國肝癌患者的主要特點？

可以用“兩個80%”來概括：

第一，80%的患者跟乙肝有關(guān)。由于特殊的歷史原因，我國乙肝病毒感染者眾多，估計超過9000萬。醫(yī)學界公認的事實是，乙肝感染跟肝癌發(fā)生有很強的相關(guān)性，那到底有多強呢？據(jù)我們臨床統(tǒng)計，我國新確診的肝癌患者，大約80%都有乙肝病毒感染，乙肝是我國肝癌的主要危險因素。

第二，80%患者確診就是中晚期。肝癌最致命的特點就是它在早期極難被發(fā)現(xiàn)及確診！簡單來說，肝臟對痛感不敏感，正常情況下，人們很難意識到自己的肝臟有問題，此外，肝臟的再生能力很強，即使大范圍的腫瘤生長，也可能不會明顯影響肝臟的代謝功能，因此沒有明顯的癥狀，病人也難以及時發(fā)現(xiàn)自身病變。目前，在初次確診的肝癌患者中，僅有20%的患者可以接受手術(shù)等根治性治療，超過80%的患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)屬于中晚期，失去了徹底治愈的機會。

二、對于一個剛剛確診的肝癌患者，如何確定是早期還是晚期？一般的評判標準是什么？

肝癌的分期對于預(yù)后的評估、合理治療方案的選擇至關(guān)重要。國際上有多種的分期方法，如BCLC、TNM、JSH、APASL等分期，依據(jù)中國的具體國情及實踐積累，結(jié)合患者身體情況、肝功能、肝外轉(zhuǎn)移情況、有無血管侵犯、腫瘤數(shù)目與大小等因素分期，分為，Ia期、Ib期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。簡單來講，我們可以根據(jù)下面的標準判斷肝癌患者是否屬于中晚期：門靜脈有癌栓，或者下腔靜脈有癌栓；出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移例如肺轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移；腫瘤明顯侵犯大血管；患者身體出現(xiàn)明顯的消瘦癥狀，伴隨黃疸、腹水或者惡液質(zhì)等。

三、您剛剛有提到，我國大部分肝癌患者確診的時候就是晚期了，也就是不能通過手術(shù)徹底治愈，那么，對于這些晚期患者，一般的治療策略是什么？

對于晚期肝癌患者，我們一般強調(diào)通過放療、靶向或者免疫藥物進行綜合治療。

在過去，大多醫(yī)生并不會推薦放療，這可能是由于一些“歷史原因”造成的。二三十年前，放療設(shè)備不夠精準，除了殺死腫瘤，還可能影響正常肝臟組織，導致有些患者的腫瘤控制住了，但是肝臟卻被照壞了。所以，大家覺得放療不適合治療肝臟腫瘤。但是，隨著技術(shù)的進步，現(xiàn)在我們可以做到只照射腫瘤組織而不損傷正常肝組織，使得放療成為肝癌治療的重要手段，比如我們常常聽到的射波刀、陀螺刀等各種刀，以及三維適形放療、立體定位放療，都是比較好的治療手段。

不過，我需要強調(diào)的是：放療屬于局部治療，只用放療遠遠不夠，需要配合全身治療，如靶向或免疫治療，才能實現(xiàn)更好的控制。最近幾年，肝癌的靶向和免疫治療都有了很大突破，多個抗癌新藥獲批上市，尤其是免疫治療的異軍突起，我覺得未來肝癌的治療可能是以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑為中心，聯(lián)合放療、靶向或者消融等方法進行綜合治療。

四、對于肝癌的靶向和免疫治療，我們常用的藥物是什么？

靶向藥包括一線治療藥物索拉非尼和侖伐替尼，二線藥物瑞戈非尼和卡博替尼；免疫治療藥物重點關(guān)注PD-1抗體Opdivo和Keytruda，以及PD-L1抗體Tecentriq。

靶向藥物方面。索拉非尼是第一個獲批上市的肝癌靶向藥，也叫多吉美，2007年就上市了。不過，它的有效率不高，手足綜合征的副作用也很大，不能讓大家滿意。然后，大家就開始尋找新的藥物，侖伐替尼就被發(fā)現(xiàn)了，它最早叫E7080或者樂伐替尼，是日本衛(wèi)材公司研制的藥物，用作一線治療，有效率很高，尤其是降低甲胎蛋白方面。國內(nèi)已經(jīng)有不少患者嘗試過，總的感覺是侖伐替尼的有效率要比索拉非尼高，這也在三期臨床試驗中被證實了，而且日本已經(jīng)在2018年3月份批準了侖伐替尼一線用于晚期肝癌患者。在侖伐替尼使用方面，我算是在國內(nèi)較早接觸的醫(yī)生，積累了一些臨床經(jīng)驗，也發(fā)現(xiàn)侖伐替尼跟另外一個免疫調(diào)節(jié)藥物-雷利度胺，甚至放療一起使用，效果會更好。另外，這兩年，美國FDA還批準了兩個肝癌二線治療藥物-瑞戈非尼和卡博替尼，用于多吉美耐藥的患者。

免疫治療方面。這幾年免疫治療真的很火，也給肝癌患者帶來了希望。比如，PD-1抗體Opdivo已經(jīng)在2017年9月被美國FDA批準用于多吉美耐藥后進展或者不耐受的肝癌患者，有效率接近20%，更重要的是，Opdivo顯著延長了患者的生存期，這個意義非常重大；另外，PD-1抗體Keytruda也在今年6月公布了二期臨床數(shù)據(jù)（KEYNOTE-224），有效率17%，并且獲得了FDA的優(yōu)先審批資格，應(yīng)該快獲批上市了。還有，最近PD-L1抗體Tecentriq聯(lián)合貝伐單抗的臨床數(shù)據(jù)很值得關(guān)注，被FDA授予突破性藥物地位，不過，這個臨床試驗人數(shù)太少，還需要更大規(guī)模臨床試驗驗證。

所以，綜合來看，這幾年肝癌治療領(lǐng)域出現(xiàn)了6個新藥，包括3個靶向藥和3個免疫治療藥物，肝癌患者又有了更多新的選擇。這其中，侖伐替尼和PD-1/PD-L1是我比較關(guān)注的。

五、那么，相比于索拉非尼，侖伐替尼既然是新藥，它有什么優(yōu)勢嗎？

對肝癌患者來說，侖伐替尼確實是個很“神奇”的藥物，可以顯著提高中國肝癌患者生存期，仿佛是為“中國肝癌患者定制”的藥物。

在國際大型三期臨床試驗中，研究人員評估了索拉非尼和侖伐替尼的療效，證明侖伐替尼在總生存率上不劣于索拉非尼的同時，在客觀緩解率和無進展生存期上都都顯著優(yōu)于索拉非尼，客觀緩解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），無進展生存期較索拉非尼相比提高了1倍（7.3個月VS 3.6個月）。而且，在這個臨床試驗中，有接近288位中國患者參與，在去年CSCO大會上，南京八一醫(yī)院的秦叔逵教授首次公布了中國患者的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：侖伐替尼可以顯著提高中國肝癌患者的總生存期（15個月VS 10.2個月），提高了4.8個月，尤其是對乙肝病毒感染的肝癌患者。

所以說，侖伐替尼是最近十年來首個顯示出生存期優(yōu)勢的肝癌一線藥物，尤其值得中國肝癌患者關(guān)注，它在國內(nèi)應(yīng)該也快上市了，我非常期待。

六、那您周圍有多少患者用過侖伐替尼？又有多少患者用過PD-1/PD-L1抗體藥物？患者的反饋如何呢？

估計至少上百名患者使用過侖伐替尼，總體反饋不錯，不少患者腫瘤明顯縮小，尤其是甲胎蛋白降低明顯，有的患者用藥十天就能看到甲胎蛋白顯著降低，患者的狀態(tài)也伴隨著好轉(zhuǎn)。侖伐替尼的總體副作用不大，常見是高血壓和蛋白尿；另外服用2周后要檢查尿常規(guī)，要特別注意尿常規(guī)中的尿蛋白的變化，一旦出現(xiàn)”+”應(yīng)該及時找有經(jīng)驗的醫(yī)生協(xié)助處理。這里給一些小建議：服用侖伐替尼過程中一定要做好血壓監(jiān)測；每天保持充足的飲水量，每天至少1.5L；如果感覺惡心想吐，實在控制不了，可以找醫(yī)生開允許的止吐藥，或者少食多餐；保持飲食營養(yǎng)均衡；杜絕酒精飲料。如果食欲明顯降低，可以口服甲地孕酮或者甲羥孕酮改善食欲。

也有不少晚期患者使用PD-1/PD-L1抗體治療，主要是PD-1抗體，K藥或者O藥，很少有人用PD-L1抗體。PD-1真的是個神奇的藥物，有些患者療效非常的好，有幾個患者幾乎治愈了，他們大都是PD-1聯(lián)合靶向藥或者放療一起使用。當然，也不是每位患者都有效，也有無效的，這也是目前免疫治療最大的問題，單藥有效率大概在20%左右，聯(lián)合用藥有效率更高，但是，很難篩選這些有效的患者，這也將會是接下來臨床和基礎(chǔ)研究重點要解決的問題。也有一些其它癌癥的患者用過PD-1/PD-L1抗體?？偟膩碚f，PD-1/PD-L1抗體的副作用并不算大，肯定比化療小多了，但是，PD-1的副作用跟靶向藥很不一樣，比如免疫性的肝炎/肺炎/或者甲狀腺問題，這些副作用一般通過及時觀察和激素處理都能比較好的緩解。

七、最近幾年，PD-1/PD-L1抗體藥物確實火爆，有些患者可能會有“免疫治療是萬能”的誤解。在您看來，對于肝癌患者，應(yīng)該如何科學的安排靶向和免疫治療的順序呢？

腫瘤的治療要遵循循證醫(yī)學的數(shù)據(jù)，根據(jù)目前的臨床數(shù)據(jù)，還是應(yīng)該把靶向藥作為一線治療，PD-1/PD-L1藥物作為二線治療。對中國患者來說，侖伐替尼在有效率和生存期方面都優(yōu)于索拉非尼，肝癌患者可以重點關(guān)注。

PD-1/PD-L1藥物確實很火熱，不過，F(xiàn)DA只批準了二線治療，并沒有批準一線治療。什么意思呢？就是說暫時沒有充分的臨床數(shù)據(jù)說明，新確診的肝癌患者一線直接使用PD-1/PD-L1藥物效果會更好。不過，理論上來說，PD-1/PD-L1抗體藥物是免疫藥物，在腫瘤的早期或者中期，患者的免疫力還沒有被腫瘤完全摧毀的情況下使用，效果應(yīng)該比晚期的患者效果好，雖然目前還沒有充分的證據(jù)來佐證，但是我相信未來的數(shù)據(jù)會證明這第一點的。

另外，目前的趨勢是靶向聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體藥物，比如PD-1抗體聯(lián)合侖伐替尼，已經(jīng)獲得了FDA針對腎癌和子宮內(nèi)膜癌一線治療的突破性地位認可。從我個人的經(jīng)驗看，聯(lián)合治療甚至可以拓展到靶向+放療/消融，或者PD-1/PD-L1+放療/消融，甚至靶向+PD-1/PD-L1+放療/消融這種三藥聯(lián)合。我相信隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，更多的經(jīng)驗積累，中國肝癌患者的生存期會大大提高。

感謝黎主任的分享。