2018年5月，Protein & Cell 雜志特別為中國腸道大會推出了主題為“Microbiota and Human Health”的?？?，邀請于君、傅靜遠(yuǎn)、馬永慧、王軍、張發(fā)明、趙方慶、陳峰、王則能、聶勇戰(zhàn)等9位教授領(lǐng)銜發(fā)表了9篇綜述和評論文章，并由劉志華教授撰寫卷首語。

Protein & Cell 雜志是開放獲取期刊，所有文章的pdf版本都是免費下載的，大家可以點擊訪問 http://www./archive/index-2018-5.html 獲得該期專刊的英文版原文。

今天，我們發(fā)出來自聶勇戰(zhàn)教授團隊的評述文章翻譯稿。

5月12日，聶勇戰(zhàn)教授曾在國家會議中心的中國腸道大會上系統(tǒng)講解本文，大會的付費參會者和演講嘉賓可訪問http://www./videos/show/9068322756觀看講解視頻。

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洞察腸道菌群在肥胖癥中的角色：發(fā)病機制、原理和治療展望

Insights into the role of gut microbiota in obesity: pathogenesis, mechanisms, and therapeutic perspectives

作者：Lijuan Sun, Lanjing Ma, Yubo Ma, Faming Zhang, Changhai Zhao, Yongzhan Nie

通訊作者：Yongzhan Nie（聶勇戰(zhàn)），yongznie@fmmu.edu.cn

譯者：陳綺翎博士（英國帝國理工學(xué)院）

在過去的三十年中，隨著全球平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）以及肥胖和超重個體不斷增多， 人們對與日益嚴(yán)重的肥胖癥相關(guān)的健康風(fēng)險關(guān)心已幾乎全球化。然而，預(yù)防并治療肥胖癥及相關(guān)并發(fā)癥很復(fù)雜，解決這項病癥的成功方案十分有限。

流行病學(xué)的研究已經(jīng)強調(diào)了包括飲食、能量消耗、幼兒期影響、睡眠剝奪、內(nèi)分泌紊亂因子、慢性炎癥和菌群組狀態(tài)在內(nèi)的潛在環(huán)境暴露因子，能夠促進(jìn)肥胖癥的高風(fēng)險（Frank和 McCarthy, 2016）。在這些暴露因子中，菌群在過去的十年中不斷受到重視。

腸道微生物的變化可能會在肥胖癥的發(fā)病機制中占有重要地位。盡管健康個體的腸道菌群成分高度不同，但那些患有總體性肥胖、胰島素抗性和血脂異常的個體均具有菌群豐富度低的特點（le Chatelier等，2013）。

雖然有不一致的變化，肥胖個體的腸道菌群組成不同于精瘦個體。在肥胖癥患者的擬桿菌門 (Bacteroidetes) 較少，而在其低卡路里飲食的減重過程中，擬桿菌門增加（Ley等，2006a）。

嗜酸乳桿菌 (Lactobacillus) 和艱難梭菌 (Clostridium) 與胰島素抗性有關(guān)，嗜酸乳桿菌與空腹血糖和HbA1c水平正相關(guān)，而艱難梭菌與這些參數(shù)成負(fù)相關(guān)（Karlsson等，2013）。

這些數(shù)據(jù)暗示了特定菌門、菌綱或菌種或細(xì)菌代謝活動可能會對肥胖癥的發(fā)病有益或有害。因此，腸道菌群被認(rèn)為是肥胖發(fā)病機制的推動力。

腸道菌群和肥胖癥的因果關(guān)系證據(jù)主要來源于動物實驗。盡管無菌（GF）小鼠食物攝入更多，它們對高脂飲食（HFD）引起的肥胖具有抗性。

有趣的是，對年輕小鼠使用亞治療抗生素療法增加了其肥胖和代謝相關(guān)的激素水平，這些變化改變了涉及碳水化合物代謝到短鏈脂肪酸（SCFAs）的關(guān)鍵基因的拷貝，以及涉及調(diào)控脂質(zhì)和膽固醇的肝代謝的關(guān)鍵基因拷貝（Cho等，2012）。

另外，相比給GF小鼠定植“瘦菌群”，定植“胖菌群”導(dǎo)致總體脂量顯著增加（Tumbaugh等，2006）。值得注意的是，接受肥胖供體來源的糞菌移植（FMT）的GF小鼠比接受精瘦供體來源的GF小鼠增加更多的體重（Ridaura等，2013），這個結(jié)果進(jìn)一步加速建立了腸道微生物在肥胖形成過程中起到的因果作用。

腸道菌群促進(jìn)代謝失調(diào)的原理仍未被完全了解。至今，關(guān)于該原理的先進(jìn)理論包括細(xì)菌釋放的分子信號化學(xué)物質(zhì)與局部組織或遠(yuǎn)端器官相互作用（Schroeder和Backhed，2016；Meijnikman等，2017）（圖1）。

圖1  腸道菌群對局部和遠(yuǎn)距離器官的影響促進(jìn)肥胖的發(fā)展和進(jìn)程

在局部組織中，對于從食物中獲取能量，與肥胖相關(guān)的腸道菌群具備更強的能力，它們促進(jìn)盲腸中的基因改編，改變多肽荷爾蒙和其它由EC細(xì)胞釋放的生物活性分子，減少腸屏障和干擾免疫動態(tài)平衡。腸道菌群也和宿主脂肪組織、肝臟和大腦“交流”。

菌群－肥胖－信號軸：腸道菌群通過獨特的機制參與調(diào)控脂肪的形成。LPS促進(jìn)伴隨炎癥和免疫細(xì)胞滲透的免疫反應(yīng)。SCFAs也在脂肪細(xì)胞中通過激活它們的受體GPR43和GPR41參與胰島素調(diào)控的脂肪堆積，這抑制了脂類分解并促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化。

腸－肝軸：在面對細(xì)菌來源的病原菌時，微生物組失調(diào)會導(dǎo)致腸道滲透性增加，包括LPS和乙醇。在肝臟中，LPS通過刺激免疫細(xì)胞導(dǎo)致炎癥。特定的代謝物，比如膽汁酸、SCFAs和TMAO，也同樣在NAFLD的病理生理學(xué)起作用。

菌群－大腦－腸軸：腸道傳入神經(jīng)元和腸道荷爾蒙是涉及腸－腦交流和宿主代謝的重要信號分子。涉及這個過程的生物活性分子包括LPS、腸道多肽、SCFAs和乳酸。

腸道菌群的變化干擾微生物和腸道之間穩(wěn)定的作用關(guān)系，并可能導(dǎo)致代謝紊亂。菌群和腸道細(xì)胞的局部接觸決定了哪個信號被檢測出并被傳遞，以及哪個反應(yīng)被后續(xù)啟動。另一種說法是，和腸道菌群相關(guān)的肥胖癥患者會獲取更高的能量。

擬桿菌門(Bacteroidetes)類群的減少和厚壁菌門 (Firmicutes) 按比例的增加是肥胖微生物組的典型特點，揭示了其和含量更多的可促進(jìn)復(fù)雜碳水化合物水解和發(fā)酵的酶之間的關(guān)系（Ley等，2006b），這和從飲食中升高的能量獲取水平相關(guān)（Jumpertz等，2011）。另外，腸道微生物組能夠促進(jìn)盲腸中基因表達(dá)的重編（Qin等，2018）。

禁食誘導(dǎo)脂肪因子（Fiat；也被稱之為類血管生成素蛋白4）是一種血漿中脂蛋白脂肪酶抑制劑，腸道上皮組織中的菌群通常選擇性抑制其表達(dá)（Backhed等，2007）。

Fiaf通過抑制脂肪組織中脂蛋白脂肪酶（LPL）產(chǎn)物以及調(diào)控脂肪酸氧化，在甘油三酯代謝中起重要作用（Kim等，2010）。一些特定的菌群組成可能會抑制腸道上皮組織中的Fiaf，并可能通過破壞甘油三脂代謝和提高脂肪儲備來促進(jìn)宿主體重升高。

腸嗜鉻細(xì)胞（EC）在腸道中釋放的多肽荷爾蒙和其它生物活性分子也涉及調(diào)控食物攝入（Gribble和Reimann，2016）。EC細(xì)胞中表達(dá)的不同toll樣受體(TLRs)識別不同的病原體相關(guān)分子模式，并且改變多肽荷爾蒙和其它生物活性分子的釋放。

比如，可被TLR4識別的革蘭氏陰性菌的脂多糖（LPS）分子，能夠通過一個基于MyD88和蛋白激酶C的機制引起CCK的釋放（Bogunovic等，2007；Palazzo等，2007）。

腸屏障的變化和隨后出現(xiàn)的細(xì)菌易位或細(xì)菌產(chǎn)物現(xiàn)被認(rèn)為是重要的肥胖癥原理。當(dāng)將腸道上皮細(xì)胞暴露給共生或益生菌菌株時，關(guān)鍵的緊密連接蛋白會被上調(diào)并被更多的磷酸化（Ewaschuk等，2008；Anderson等，2010）。

另外，一些細(xì)菌產(chǎn)物對于調(diào)控腸屏障十分重要，其相關(guān)的SCFAs可以有差別的調(diào)控纖維母細(xì)胞中的前列腺素產(chǎn)物，因此促進(jìn)黏液素－2在腸道上皮細(xì)胞中的表達(dá)（Willemsen等，2003）。

肥胖和慢性低度炎癥的產(chǎn)生有關(guān)（Lumeng和Saltiel，2011），并且源于腸道的抗原被認(rèn)為是這個活動的潛在誘發(fā)因子。另外，菌群的失調(diào)能通過微生物細(xì)胞成分和代謝信號影響宿主的先天免疫系統(tǒng)和后天免疫系統(tǒng)。

菌群的影響不止局部組織，脂肪組織被認(rèn)為是一個主要目標(biāo)。肥胖癥被認(rèn)為是脂肪組織的大范圍擴散，并且越來越多的證據(jù)顯示，腸道菌群通過一個軸與脂肪組織相連導(dǎo)致代謝疾病。

LPS已被認(rèn)為是脂肪組織中胰島素抗性的誘導(dǎo)因子。在跨細(xì)胞途徑中，LPS按食糜中脂肪成分的比例被主動運輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)，然后是由移位酶轉(zhuǎn)移到其它低密度脂蛋白中。

富含LPS的低密度脂蛋白會被吸收，尤其是被具有很強代謝活性的巨大脂肪細(xì)胞吸收（Hersoug等，2016）。加之，腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs也通過激活脂肪細(xì)胞中SCFA受體G－蛋白偶聯(lián)受體（GPR）43和GPR41，參與脂肪細(xì)胞中胰島素調(diào)控的脂肪積累，這隨后抑制了脂肪代謝，并誘發(fā)了脂肪細(xì)胞的分化（Kimura等，2013）。

有趣的是，MicroPET-CT的結(jié)果顯示，菌群的減少增加了主要在腹股溝皮下脂肪組織和內(nèi)臟性腺周圍脂肪組織中的葡萄糖代謝（Suarez-Zamorano等，2015），因此通過產(chǎn)熱來刺激能量消耗。通過替代性激活M2巨噬細(xì)胞，這個過程很大程度上取決于嗜酸性粒細(xì)胞以及二型細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-13和IL-5。

在脂肪細(xì)胞中，一些基因特定的代謝作用也主要由微生物組成分的變化決定。最近的一份研究表明，特定刪減脂肪細(xì)胞中能夠合成酶的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（NAPE-PLD），會導(dǎo)致肥胖并改變褐變體系，而這些變化部分源于腸道微生物組成分的變化。這些發(fā)現(xiàn)支持了先前的一項研究，F(xiàn)MT也能夠部分轉(zhuǎn)移表型給GF小鼠（Geurt等，2015）。

肝臟通過接受來自門靜脈高達(dá)70%的血液供應(yīng)，不斷接受來自腸道的信號，包括那些來源于細(xì)菌成分和產(chǎn)物的信號，這使腸道的直接靜脈外流成為可能。

不斷有研究認(rèn)為，出現(xiàn)變化的腸道共生菌和與肥胖相關(guān)的高風(fēng)險的肝臟疾病[比如，非酒精性脂肪肝（NAFLD）]相關(guān)，因為患有NAFLD的肥胖癥患者通常被發(fā)現(xiàn)有失調(diào)的微生物組（Turnbaugh等，2009）。

NAFLD的嚴(yán)重性與腸道失調(diào)和腸道菌群代謝功能的變化相關(guān)，擬桿菌門的豐富度與非酒精性脂肪肝炎(NASH)具有單獨的相關(guān)性，瘤胃球菌屬 (Ruminococcus) 的豐富度與顯著的囊腫性纖維化相關(guān)（Boursier等，2016）。

定植了HFD小鼠腸道菌的GF小鼠出現(xiàn)NAFLD，并出現(xiàn)肝部脂肪水平類似于供體小鼠的情況，因此暗指了肝部脂肪堆積的腸道微生物組（Le Roy等，2013）。

現(xiàn)有證明菌群失調(diào)和與肥胖癥相關(guān)的肝臟疾病相關(guān)的多條證據(jù)。NAFLD患者有過度生長的腸道菌和升高的腸道滲透性。在細(xì)菌產(chǎn)LPS之后，NF-kB被激活去刺激炎癥細(xì)胞，因此導(dǎo)致先于NAFLD的炎癥和囊腫性纖維化（Elsharkawy和Mann，2007）。

LPS也通過TLR4和TLR9激活NLRP3炎性體，這在NAFLD的囊腫性纖維化的形成中具有重要作用（Wree等，2014）。

除了和腸道來源的細(xì)菌信號相關(guān)的直接作用，特定的代謝物在NAFLD的病理生理學(xué)中也起重要作用。腸道微生物組通過促進(jìn)初級膽汁酸的解離、去氫化和脫羥基作用對膽汁酸代謝產(chǎn)生巨大影響力。

另外，腸道微生物組的變化導(dǎo)致膽汁酸池發(fā)生變化，這影響了涉及調(diào)控膽汁酸的類法尼醇x受體（FXR）核拮抗劑以及脂質(zhì)和葡萄糖代謝（Li等，2013），并能引起包括肥胖和胰島素抗性在內(nèi)的代謝紊亂。

SCFAs降低了肝臟脂肪酸合成酶活性，并增加了肝臟脂質(zhì)氧化，這個變化和磷酸化增加、AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）和其下游目標(biāo)乙酰輔酶A羧化酶的活化相關(guān)（den Besten等，2015）。

Fiaf也可以解釋微生物組與NAFLD的關(guān)聯(lián)性。失調(diào)的微生物組抑制腸道細(xì)胞的Fiaf分泌，并激活LPL、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP）和固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1（SREBP-1），隨后導(dǎo)致甘油三酯在肝臟中堆積（Backhed等，2004）。

乙醇是另一個參與NAFLD惡化的細(xì)菌產(chǎn)物，因為NASH患者血液中的乙醇含量顯著增加（Zhu等，2013），且可能與產(chǎn)酒精的變形菌門 (Proteobacteria)的高豐富度相關(guān)。

氧化三甲胺(TMAO)是由腸道微生物代謝的膽堿產(chǎn)生的、小分子無色的氧化胺，TMAO的累積降低了肝臟中的膽汁酸合成酶（Cyp7a1和Cyp27a1）和膽汁酸運輸子（Oatp1, Oatp4, Mrp2和Ntcp）（Koeth等，2013）。

另外，NAFLD患者有更多的丹毒絲菌綱 (Erysipelotrichia)，這和膽堿代謝有關(guān)（Spencer等，2011）。因此，肥胖中的失調(diào)可能會影響代謝的動態(tài)平衡。

類似地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)接受來自腸道持續(xù)的神經(jīng)和化學(xué)輸入，并負(fù)責(zé)整合這些信息以及產(chǎn)生合適的食物獎賞信號來維持動態(tài)平衡（Fetissov，2017）。

細(xì)菌和它們的代謝物可能會直接通過迷走神經(jīng)刺激或間接通過免疫－神經(jīng)內(nèi)分泌機制到達(dá)大腦（Torres-Fuentes等，2017a）。

迷走神經(jīng)從腸道內(nèi)容物中發(fā)送信息到孤束核，在那里信號被分布到調(diào)控食欲、食物攝取和能量平衡的下丘腦中。迷走神經(jīng)的激活一部分是由化學(xué)信號的分泌決定，比如由腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的腸道多肽YY（PYY）、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和CCK。

另外，幾個細(xì)菌菌株能夠修改腸道－荷爾蒙的分泌（Balakumar等，2016），這也可以被釋放到血液循環(huán)系統(tǒng)中，并因此通過下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌途徑影響食欲和果腹感。這個作用至少有一部分是由菌群衍生的代謝物決定的。

比如，乳酸是神經(jīng)元的優(yōu)選基質(zhì)，促進(jìn)餐后飽腹感。而且，乳酸能夠由腸道中的乳酸桿菌 (Lactobacilli)、腸桿菌屬 (Enterobacteriaceae) 和雙歧桿菌屬 (Bifidobacteria) 足量產(chǎn)生（Silberbauer等，2000）。

SCFAs不僅僅是重要的能量來源，也可作為化學(xué)信使或信號分子，這是因為它們可以通過分別提高胰高血糖素和pro-PYY的基因表達(dá)去增加血漿GLP-1和PYY含量，從而或抑制胃饑餓素的分泌（Nohr等，2013）或通過釋放胃饑餓素到血液循環(huán)系統(tǒng)中調(diào)控食欲。

但是，關(guān)于這種說法的研究報道并不一致。比如，腸道菌主要分泌的SCFA是乙酸，乙酸可由大腦吸收，并通過中央下丘腦機制對抑制食欲其直接作用（Frost等，2014）。

另一項研究表明，腸道菌群發(fā)生變化導(dǎo)致乙酸產(chǎn)量增加，繼而激活自主神經(jīng)系統(tǒng)，并伴隨胃饑餓素分泌增加、過量飲食和肥胖（Perry等，2016）。

腸道菌群也能通過產(chǎn)生包括血清素和γ-氨基丁酸在內(nèi)的神經(jīng)刺激代謝物，影響對食欲的中央控制，因為這些神經(jīng)遞質(zhì)涉及了能量平衡中的正常調(diào)控。

另外，腸道菌群通過LPS與炎癥相關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致了免疫細(xì)胞（B細(xì)胞或樹狀細(xì)胞）的激活和細(xì)胞素的產(chǎn)生（Torres-Fuentes等，2017b）。

總體而言，兩個廣泛但不互相排斥的機械性分類存在于菌群對代謝紊亂的作用中：1）腸道菌群和局部組織的直接相互作用和 2）腸道菌群和遠(yuǎn)端器官通過代謝信號的間接作用。

目前的一種備受關(guān)注的推測是，菌群或通過調(diào)控炎癥反應(yīng)或通過調(diào)控活性分子信號影響與代謝相關(guān)的器官，并認(rèn)為這是肥胖癥發(fā)病進(jìn)程的基本要素，這個環(huán)境因素可被認(rèn)為是肥胖癥的復(fù)雜致病機理的誘因之一?，F(xiàn)有很強的證據(jù)支持通過調(diào)控菌群來治療肥胖和相關(guān)病癥。

膳食攝入似乎是腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)。結(jié)果顯示，碳水化合物限制和富含纖維和蔬菜的飲食和健康益處相關(guān)，這有一部分和微生物變化相關(guān)（Cotillard等，2013；Mardinoglu等，2018）。

益生元、益生菌和合生元的使用很早就已經(jīng)被提出作為調(diào)整代謝失調(diào)的方法了，這些方法很大程度上取決于菌群組成的變化。

多菌株的益生菌補給能夠減少肝臟轉(zhuǎn)氨酶、腫瘤壞死因子-α水平和胰島素抗性（Sepideh等，2016）。

另外，益生菌鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus) GG在預(yù)防肝性脂肪變性和損傷中有效， 部分原因是其可調(diào)控肝部AMPK的激活（Zhang等，2015）；益生菌菌株動物雙歧桿菌亞株乳雙歧桿菌420 (Bifidobacterium animalis subsp. Lactis 420) 補劑減少了來自腸桿菌屬的革蘭氏陰性菌的細(xì)菌易位，從而使得脂肪組織炎癥正常化（Amar等，2011）。

用益生元干預(yù)也能調(diào)控腸道菌群，并顯著減輕體重、降低體脂含量和減少對高卡路里食物的渴望，并且能夠改善胰島素敏感性、輕度慢性炎癥和脂質(zhì)代謝（Dewulf等，2013；Hume等，2017；Nicolucci等，2017）。除了其對次級器官的作用，益生元補劑也能夠改善肥胖癥兒童的食欲控制（Hume等，2017）。

一種調(diào)控微生物成分的更激進(jìn)方法是FMT，它可以改變整個菌群落。FMT通過轉(zhuǎn)移來自健康個體糞便懸浮液的混合物到另一個人的胃腸道中，從而使腸道菌群組成和功能性恢復(fù)正常。

這個方法現(xiàn)已作為一個針對復(fù)發(fā)性艱難梭菌 (Clostridium difficile) 感染相對成功的治療方案被廣泛接受（Drekonja等，2015）。關(guān)于在人體中用FMT治療肥胖及相關(guān)代謝紊亂的數(shù)據(jù)相對較少。

最近有研究將精瘦供體的糞便移植到肥胖或具有代謝紊亂癥狀的個體中，并對此進(jìn)行了檢測。盡管結(jié)果顯示移植6周后BMI沒有顯著的減少，胰島素敏感性有了顯著的增加（Vrieze等，2012；Kootte等，2017）。

另外，肥胖患者體內(nèi)菌群多樣性減少，而在接受了來自精瘦供體的FMT后，其菌群多樣性顯著增加。在這個案例中值得注意的是，產(chǎn)丁酸的細(xì)菌數(shù)量增加；但是，是否是菌群多樣性增多或者特定菌株的變化導(dǎo)致了FMT的影響仍未知。

結(jié)論

考慮到腸道菌群在宿主代謝中的重要地位，對菌群調(diào)控的機械性調(diào)查證明了其對腸道微生物成分和功能性的修復(fù)的潛能。

因此，這個調(diào)控是一個針對成分變化有前景的方案，也是一個治療肥胖和其它代謝疾病的潛在治療目標(biāo)。

但是，考慮到腸道菌群在肥胖癥中的確切作用，現(xiàn)仍存在眾多爭議，更多的干預(yù)性臨床試驗對該領(lǐng)域的發(fā)展極為重要。

（翻譯全文結(jié)束，參考文獻(xiàn)請見pdf原文，下載地址：https://link./article/10.1007%2Fs13238-018-0546-3 。）