小細(xì)胞肺癌是常見惡性腫瘤之一，常發(fā)生腦或腦膜轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移到腦或腦膜后，患者死亡率顯著升高，但目前還沒有抗腫瘤藥物能夠有效穿透血腦屏障，有效治療肺癌腦轉(zhuǎn)移。

血腦屏障是血液和腦組織之間一種對(duì)物質(zhì)通過有選擇性阻礙作用的屏障，可使腦組織少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)損害。然而，血腦屏障也會(huì)限制進(jìn)入腦組織的藥物劑量。

早在2016年，肺癌常用藥物AZD9291（泰瑞莎）就做過相關(guān)治療腦轉(zhuǎn)移的研究，研究結(jié)果表明有腦轉(zhuǎn)移、無腦轉(zhuǎn)移組在AZD9291 治療下，ORR 未見顯著差異。

AZD3759 是一種對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有穿透性，針對(duì)L858R突變和19del作用的口服 EGFR-TKI  抑制劑。具有較高的被動(dòng)滲透性（強(qiáng)的主動(dòng)滲透性）。在小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中能有效分布，其中 KP,UU,brain為0.8，Kp,uu,CSF為0.90，明顯高于其他 EGFR-TKI 藥物。

AZD3759，阿斯利康的非小肺癌腦轉(zhuǎn)新藥，針對(duì)egfr突變耐藥病人，50mg-100mg*2每天，無明顯副作用，目前1期臨床（與160mg每天的AZD9291對(duì)比治療腦轉(zhuǎn)效果，入組病人為egfr耐藥的腦轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌）。值得關(guān)注。

AZD3759的入腦特性：具有非常高的被動(dòng)滲透率（29.5x10-6 cmc），不是跨膜糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物，在免子、小鼠和猴子體內(nèi)的Kpuu,brain和 Kpuu,CSF > 0.5。

初步臨床結(jié)果：4名腦轉(zhuǎn)NSCLC病人，3名50mg*2每天，1名100mg*2每天，其中2名可評(píng)估病人中，1名腫瘤縮小，1名穩(wěn)定，他們的腦脊髓液中藥物濃度為7.7nM和6nM，約等于AZD3759的pEGFR IC50。臨床中沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制副作用，有2名病人1級(jí)皮疹。

注：多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體如 PGP、MRP、LRP 和 BCRP,能夠使細(xì)胞內(nèi)藥物外排增加或囊泡隔離導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低或藥物分布改變。

在一項(xiàng)針對(duì)AZD3759治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究中，結(jié)果表明：

1.AZD3759 顯示良好的血腦屏障通過率；臨床前動(dòng)物模型中可導(dǎo)致顱內(nèi)腫瘤體積顯著縮小。

2.正在進(jìn)行的 I 期臨床研究中， AZD3759耐受性良好；50mg 和100mg 劑量組未見劑量限制性毒性，沒有達(dá)到最大耐受劑量。

3.臨床研究初步顯示顱內(nèi)腫瘤縮小。

由此可見，在肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方案中，AZD3759顯示出巨大的潛力。

現(xiàn)在正在進(jìn)行一項(xiàng)評(píng)估AZD3759在患有表皮生長因子受體突變陽性（EGFRm+）的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的I、II期開放性臨床試驗(yàn)

在韓國和臺(tái)灣進(jìn)行的劑量遞增和擴(kuò)展研究（D6030C00001，首次人體試驗(yàn)）中評(píng)價(jià)了AZD3759單藥治療晚期EGFRm+非小細(xì)胞肺癌患者（包括合并腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移的患者）的安全性和初步抗腫瘤活性，顯示出了對(duì)顱內(nèi)病灶的控制優(yōu)勢(shì)，并在2017年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)的年會(huì)上對(duì)該研究成果進(jìn)行了匯報(bào)。該藥已獲得多個(gè)國家的批準(zhǔn)用于開展以下臨床試驗(yàn)。