旺達(dá).西哈納(Wanda Sihanath)是一個(gè)22歲的美國(guó)女孩，出生在擁有一望無際的綠色大農(nóng)場(chǎng)的伊利諾伊州。

　　小時(shí)候，她被父母送去學(xué)芭蕾舞。在訓(xùn)練中，她比其他舞伴更加容易疲勞，甚至很快，她便病倒了。

　　經(jīng)過診斷，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)她得了β-地中海貧血癥。

　　β-地中海貧血癥是一種遺傳性血液疾病，由一個(gè)叫做HBB的基因發(fā)生突變而產(chǎn)生。這個(gè)基因負(fù)責(zé)產(chǎn)生血紅蛋白，而血紅蛋白是我們血液中運(yùn)輸氧氣的紅細(xì)胞的主要成分。當(dāng)HBB基因發(fā)生了突變而不能產(chǎn)生正常的血紅蛋白，就會(huì)導(dǎo)致溶血和嚴(yán)重貧血。

　　這種疾病分布很廣。正如它的名字所呈現(xiàn)的，它在地中海附近發(fā)病率很高。另外，在北非、中東、印度、中亞和東南亞，這種疾病的發(fā)生頻率也很高。據(jù)估計(jì)，全球每年患上該病的人數(shù)達(dá)到10萬。

　　這種疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是使用基因型相近的親屬的骨髓移植——通常需要親兄弟姐妹。但是，大多數(shù)人都無法找到可以做骨髓移植的供體。即使能找到基因型相近供體，發(fā)生免疫排斥等嚴(yán)重副反應(yīng)的幾率也很高。對(duì)于大部分β-地中海貧血癥病人，終生輸血才能維持生存，避免嚴(yán)重的并發(fā)癥。這給病人帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也大大降低了生活質(zhì)量。

　　從14歲起，西哈納開始接受輸血治療。每個(gè)月，她要到醫(yī)院輸血才能維持正常生活。

　　直到2014年，她參加了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并成為了第一位受試者。

　　在這項(xiàng)試驗(yàn)中，醫(yī)生把她的骨髓干細(xì)胞從體內(nèi)分離出來，并且用一種經(jīng)過改造的病毒把正常的HBB基因“輸入”到這些細(xì)胞。然后，她再一次接受了輸血。不同的是，這次輸入的是含有她自己骨髓干細(xì)胞的血液。

　　神奇的事情發(fā)生了。自這次輸血后，西哈納再也沒有輸過血。她的身體恢復(fù)了正常，就像沒有得過這種遺傳病一樣。目前，西哈納在亞利桑那州立大學(xué)學(xué)習(xí)生物醫(yī)學(xué)工程。

　　這次臨床試驗(yàn)一共招募了22名患有β-地中海貧血癥的受試者。試驗(yàn)的4年中，有15位受試者沒有再接受過輸血治療，另外7名受試者的輸血次數(shù)顯著減少。2018年4月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊發(fā)了一篇關(guān)于該臨床試驗(yàn)的論文。

　　基因治療的神秘面紗

　　西哈納和其他21位受試者接受的治療為基因治療。顧名思義，這種療法所針對(duì)的靶標(biāo)是人的基因。雖然名字很新潮，但其實(shí)這并不是什么剛剛誕生的技術(shù)。

　　早在1960年代，通過對(duì)勞式肉瘤病毒的研究，美國(guó)遺傳學(xué)家霍華德.特明(Howard Temin，1975年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主)發(fā)現(xiàn)病毒可以把遺傳物質(zhì)帶入細(xì)胞并穩(wěn)定地遺傳下去。這激起了科學(xué)家們極大的興趣，因?yàn)檫@個(gè)實(shí)驗(yàn)從理論上證明可以使用病毒把任何需要的基因帶到細(xì)胞里。

　　同時(shí)期的另一位遺傳學(xué)家愛德華.塔特姆(Edward Tatum，1958年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主)在一次研討會(huì)上說：“我們能夠預(yù)見病毒將為人類帶來福祉，比如對(duì)體細(xì)胞遺傳學(xué)的理論研究，還有可能用于基因治療......長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，我們甚至可以樂觀地認(rèn)為，我們可以分離、設(shè)計(jì)或者合成新的基因，并用這些新基因?qū)τ刑囟ㄆ鞴僦杏腥毕莸募?xì)胞進(jìn)行治療。”

　　隨后的1970年代至1980年代，科學(xué)家開發(fā)了多種基因載體并在很多動(dòng)物模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)的馬丁.克萊因(Martin Cline)教授率先在小鼠中成功轉(zhuǎn)入了一個(gè)有活性的基因，建成了世界上第一只轉(zhuǎn)基因小鼠。

　　1979年春天，克萊因覺得是時(shí)候?qū)?dòng)物的實(shí)驗(yàn)推廣到人體了。他向UCLA的人體試驗(yàn)委員會(huì)提交了申請(qǐng)，希望對(duì)β-地中海貧血癥的病人進(jìn)行相同的試驗(yàn)。遺憾的是，他在沒有等到UCLA機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)時(shí)就啟動(dòng)了試驗(yàn)，在意大利和以色列分別找了一名受試者進(jìn)行骨髓干細(xì)胞基因治療。這立刻招致了多個(gè)部門和委員會(huì)的叫停，克萊因教授也因此失去了他在UCLA的系主任職位以及各種科研經(jīng)費(fèi)。

　　就這樣，人類的第一次基因治療人體試驗(yàn)在還沒有任何結(jié)果的時(shí)刻終止了。

　　與此同時(shí)，美國(guó)另一位遺傳學(xué)家威廉.安德森(William French Anderson)受到麻省理工學(xué)院的理查德.穆里根(Richard Mulligan)在1984年發(fā)表的一項(xiàng)研究啟發(fā)，嘗試改造一種莫洛尼鼠白血病病毒(MoMLV)用于基因轉(zhuǎn)移。在經(jīng)過各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后，安德森向FDA人類基因治療分委員會(huì)提交了人體試驗(yàn)的申請(qǐng)，但遭到了否決。安德森鍥而不舍地要求全體委員表決前舉行公開聽證會(huì)。終于，在經(jīng)過漫長(zhǎng)討論和聽證以后，F(xiàn)DA于1990年9月14號(hào)批準(zhǔn)了安德森的申請(qǐng)，這也是第一例獲批的人體基因治療試驗(yàn)。

　　安德森和他的團(tuán)隊(duì)選取了兩名患有腺苷脫氨酶缺乏癥的兒童。這種病又稱為重癥聯(lián)合免疫缺陷癥，是由于腺苷脫氨酶基因突變而失去活性造成，病人表現(xiàn)為幾乎完全失去機(jī)體免疫力。兩名受試者中的一位叫做阿善堤.德西爾瓦(Ashanti DeSilva)，這個(gè)女孩對(duì)治療產(chǎn)生了良好的反應(yīng)，醫(yī)生也證實(shí)她被改造后的白細(xì)胞可以產(chǎn)生正常的腺苷脫氨酶。在其它輔助治療下，德西爾瓦一直健康地活到現(xiàn)在。第二年，另一名叫做辛迪.凱思克(Cindy Kisik)的女孩也接受了安德森團(tuán)隊(duì)的治療，這次治療也獲得了成功。安德森因此被稱為“基因治療之父”。不過，安德森后因被指控長(zhǎng)期性侵他的一名中國(guó)合作伙伴的女兒而鋃鐺入獄，直到這個(gè)月(2018年5月)獲釋。

　　安德森團(tuán)隊(duì)和兩位受試者。后排左一：威廉.安德森(William Anderson)，前排左：辛迪.凱思克(Cindy Kisik)，前排右：阿善堤.德西爾瓦(Ashanti DeSilva)。圖片來源：https:///first-gene-therapy-patients-attend-conference

　　安德森試驗(yàn)的成功迅速點(diǎn)燃了醫(yī)學(xué)界的熱情。此后的十年，各國(guó)紛紛上馬各種基因治療的臨床試驗(yàn)。很多科學(xué)家和醫(yī)學(xué)家也預(yù)測(cè)基因治療將很快成為常規(guī)醫(yī)療手段。然而，這種熱情很快被潑了一盆冰水。

　　突入其來的打擊

　　1990年代，基因治療的臨床試驗(yàn)在各個(gè)國(guó)家如火如荼地開展起來。1999年，賓夕法尼亞大學(xué)開展了一項(xiàng)針對(duì)鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥(OTCD，orinthine trascarbamlase deficiency)的臨床試驗(yàn)。這是一種單基因遺傳病，患者因OTC基因突變而不能正常代謝蛋白質(zhì)。通常這種病會(huì)導(dǎo)致胎兒致死，但也有少數(shù)病人能夠存活，但是必須嚴(yán)格控制飲食和每天服用大量藥物。

　　杰西.格爾辛基(Jesse Gelsinger)就是這種疾病患者中的幸運(yùn)兒，在經(jīng)過各種治療和無數(shù)次死里逃生的住院，艱難地活到了18歲。當(dāng)他聽說了賓大在進(jìn)行這種病的一種新療法臨床試驗(yàn)后，他便來到費(fèi)城找到了這項(xiàng)試驗(yàn)的研究機(jī)構(gòu)。雖然他抱有治病的希望，但研究人員告知他目前還只是安全性試驗(yàn)階段，或者說他將接受一個(gè)空的“基因載體”來使醫(yī)生評(píng)價(jià)這種療法的安全性，因而他還無法直接從試驗(yàn)中獲益。格爾辛基在得知這一情況后還是自愿加入試驗(yàn)，并簽署了知情同意書，期望能夠?qū)加邢嗤膊〉牟∮炎龀鲐暙I(xiàn)。醫(yī)生告知他和他的家人這個(gè)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)很小，是一種把正?；蜣D(zhuǎn)移到肝臟細(xì)胞里的新療法。

　　然而，在接受了這種療法后，格爾辛基很快因血氨急劇升高而導(dǎo)致多器官衰竭和昏迷。數(shù)天后，他的家人在沒有任何希望的情況下決定撤除醫(yī)院對(duì)他的生命支持。

　　格爾辛基的生命永遠(yuǎn)定格在了18歲。

　　起初，格爾辛基的家人認(rèn)為這是一起無法預(yù)見的悲劇，并未怪罪研究人員，還發(fā)表聲明支持醫(yī)院對(duì)該療法的繼續(xù)研究。但其后的調(diào)查令形勢(shì)急轉(zhuǎn)直下，這項(xiàng)試驗(yàn)的研究人員被發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在多種違規(guī)試驗(yàn)情況。

　　首先，調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，有兩只猴子在治療過程中死亡了。這些信息在研究單位送給美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)評(píng)審的材料中出現(xiàn)了，但在格爾辛基的知情同意書中并沒有展示。

　　更嚴(yán)重的是，在格爾辛基之前的受試者中實(shí)際已經(jīng)出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但研究人員不但沒有告訴格爾辛基，甚至沒有向管理機(jī)構(gòu)報(bào)告這一情況。而更讓人不能接受的是，事后的調(diào)查顯示，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是個(gè)案，在從1990年開始的多個(gè)基因治療試驗(yàn)中，只有不到6%的不良反應(yīng)被如實(shí)匯報(bào)。

　　如果這項(xiàng)試驗(yàn)的研究人員是懷著“促進(jìn)科學(xué)，造福人類”的崇高目的而選擇忽略一些不良的結(jié)果，那么在道德上還可以勉強(qiáng)讓人有些許原諒。但隨后的調(diào)查顯示主持這項(xiàng)研究的詹姆斯.威爾遜(James Wilson)教授實(shí)際上是參與這項(xiàng)研究公司的股東，而這個(gè)公司正急需通過良好的試驗(yàn)結(jié)果去申請(qǐng)專利并融資。威爾遜以賓大教授的身份主持了研究，卻并未告訴格爾辛基等受試者他實(shí)際是參與研究的商業(yè)公司的利益相關(guān)者。

　　后面的故事我們可以想象了，格爾辛基的家人在悲痛中將威爾遜和其他研究者告上了法庭。美國(guó)FDA也對(duì)賓大進(jìn)行了嚴(yán)厲的制裁。然而這一切卻換不回格爾辛基年輕的生命。

　　隨著媒體對(duì)這一事件的揭露，這一悲劇在美國(guó)掀起了軒然大波，也引發(fā)了人們對(duì)基因療法的擔(dān)憂和恐懼?？茖W(xué)界也發(fā)現(xiàn)，無論一種療法在科學(xué)上多么站得住腳，如果沒有嚴(yán)格的安全監(jiān)管，也會(huì)暴露巨大的問題。

　　那么是否只要一切符合安全監(jiān)管的要求，就一定能保證新療法的安全？很快，一起新的試驗(yàn)又給科學(xué)界上了沉重一課。

　　安德森使用MoMLV病毒載體治療重癥聯(lián)合免疫缺陷癥的成功鼓舞了很多科學(xué)家，使得很多研究者競(jìng)相仿效。1999年開始，英國(guó)和法國(guó)的科學(xué)家們使用類似的病毒載體進(jìn)行了另一種免疫缺陷遺傳病(連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷，SCID-X1 )的治療試驗(yàn)。這一次，他們決定比安德森更進(jìn)一步，直接修改產(chǎn)生白細(xì)胞的“母親”——骨髓干細(xì)胞。這樣能夠避免病人多次地輸血治療，因?yàn)榘准?xì)胞的壽命很短，而骨髓干細(xì)胞可以源源不斷地產(chǎn)生白細(xì)胞。研究人員把經(jīng)過改造的骨髓干細(xì)胞注射給一些患病的嬰兒，在經(jīng)過兩年多的觀察，研究者們發(fā)現(xiàn)受試的病人免疫機(jī)能得到了良好的恢復(fù)，也沒發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。研究者們歡欣鼓舞地把試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在2002年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

　　然而，研究人員沉浸在成功的喜悅還沒幾個(gè)月，法國(guó)的研究中心發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)中的一位小病人發(fā)生了白血病。到了第二年，法國(guó)的研究中心又發(fā)現(xiàn)了4例白血病。如此集中地發(fā)病顯然不是偶然現(xiàn)象，科學(xué)家經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)MoMLV病毒載體在骨髓干細(xì)胞中整合入基因組的位置激活了LMO2基因，而這個(gè)基因是已知的白血病誘因。雖然真相大白，但代價(jià)是慘重的。

　　接二連三的負(fù)面新聞使民眾對(duì)基因治療產(chǎn)生了抵觸心理。一些團(tuán)體向當(dāng)時(shí)的美國(guó)重組DNA咨詢委員會(huì)(Recombinant DNA Advisory Committee)提出提案，要求除了那些不進(jìn)行基因治療必然會(huì)死亡的嚴(yán)重疾病外，不再批準(zhǔn)新的基因治療試驗(yàn)。雖然該委員會(huì)沒有同意該提案，但仍然無法使民眾對(duì)基因治療恢復(fù)信心。

　　基因治療的時(shí)代真的來臨了嗎？

　　雖然基因治療的試驗(yàn)遭到連續(xù)的失敗，但那些成功的案例卻時(shí)時(shí)提醒著人們，基因治療應(yīng)該在醫(yī)學(xué)中占有一席之地。在安德森1990年的試驗(yàn)中存活的德西爾瓦在接受試驗(yàn)時(shí)，已經(jīng)沒有其它任何療法能夠?qū)λ鹦?，她也沒能找到能和她配型的骨髓捐獻(xiàn)者。按照當(dāng)時(shí)醫(yī)生的估計(jì)，她當(dāng)時(shí)的生命已經(jīng)極其有限。在接受了安德森的治療6個(gè)月后，她的T細(xì)胞就恢復(fù)到正常水平。通過后續(xù)治療，她一直健康地活到現(xiàn)在。

　　通過各種嚴(yán)格的試驗(yàn)，已經(jīng)有一些基因療法被批準(zhǔn)上市。2003年，中國(guó)批準(zhǔn)了世界上第一例基因治療產(chǎn)品——今又生(Gendicine，重組腺病毒-p53抗癌注射液)。此后，又有一些基因治療產(chǎn)品陸續(xù)被中國(guó)、歐盟和美國(guó)批準(zhǔn)上市。

　　雖然相比于其它療法，基因治療的產(chǎn)品還太少，但得益于生物學(xué)近年來的突飛猛進(jìn)，很多領(lǐng)域和基因治療走到了一起。特別是免疫學(xué)和基因編輯技術(shù)的發(fā)展，產(chǎn)生了如CAR-T等新療法。2017年，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)了兩種針對(duì)血液疾病的CAR-T療法，分別是諾華的Kymriah和Kite 制藥的Yescarta，以及一種針對(duì)眼科遺傳病的療法Luxturna。

　　前文提到的今年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的針對(duì)β-地中海貧血癥的治療的成功無疑又為基因治療領(lǐng)域增添了巨大信心。當(dāng)一個(gè)又一個(gè)不治之癥在基因治療領(lǐng)域得到希望，我們有理由相信基因治療的明天值得期待。

　　基因治療的倫理困境

　　和其它臨床治療手段一樣，基因治療也面臨著倫理的考驗(yàn)。但與其它治療手段不同，基因治療帶來的結(jié)果可能是不可逆，甚至可能是遺傳到下一代的風(fēng)險(xiǎn)。因此，傳統(tǒng)治療的倫理規(guī)范是否適用于基因治療也是醫(yī)學(xué)界和倫理學(xué)界至今尚不能完全解決的問題。

　　從安全性角度來說，所有臨床試驗(yàn)都有安全風(fēng)險(xiǎn)，因此醫(yī)學(xué)界允許在安全性試驗(yàn)中(I期臨床試驗(yàn))有一定的不良事件(如嚴(yán)重毒性反應(yīng))發(fā)生率，通常當(dāng)1/3的受試者發(fā)生這種情況試驗(yàn)就會(huì)終止。在SCID-X1的試驗(yàn)中，有1/4的受試者發(fā)生了白血病。這個(gè)比例在傳統(tǒng)試驗(yàn)中是完全可以接受的，但在基因治療中這個(gè)比例受到了很大質(zhì)疑。

　　在知情同意方面，由于絕大部分沒有專業(yè)知識(shí)的受試者對(duì)基因治療的原理無法準(zhǔn)確理解，因而很難真正完全知曉其所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是由于很多基因治療所針對(duì)的是嚴(yán)重的遺傳疾病，因而通常需要在病人嬰兒或兒童時(shí)期治療，但此時(shí)是否做基因治療的知情同意和選擇將取決于其父母或監(jiān)護(hù)人。父母或監(jiān)護(hù)人是否有權(quán)為病人選擇可能改變其體內(nèi)部分細(xì)胞的基因目前也沒有明確的共識(shí)。

　　醫(yī)學(xué)界的另一擔(dān)憂是基因治療技術(shù)成熟后很可能被用于非治療目的，就像整形外科原本是用于嚴(yán)重外傷等情況的矯正，而現(xiàn)在卻被大量用于與醫(yī)療無關(guān)的整容。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過改變基因來改變性狀對(duì)生物學(xué)家已經(jīng)是家常便飯。例如，在小鼠中表達(dá)一種能激活PPARδ的基因，可以使老鼠的耐疲勞能力極大提高，從而能夠比正常老鼠跑更遠(yuǎn)的距離。

　　這樣的技術(shù)是否會(huì)被應(yīng)用到體育甚至軍事領(lǐng)域？這種擔(dān)心可能有充分的理由，因?yàn)橐呀?jīng)有報(bào)道在運(yùn)動(dòng)員中使用重組的EPO(紅細(xì)胞生成素)基因來增強(qiáng)血液含氧量。如果人類可以為自己或者下一代“定制”優(yōu)良的基因，是否會(huì)造成“基因不平等”？雖然現(xiàn)有倫理還不允許對(duì)人類實(shí)施這種“基因增強(qiáng)”操作，但技術(shù)的發(fā)展是否會(huì)突破現(xiàn)有倫理仍然是值得思考和擔(dān)憂的問題。

　　結(jié)語

　　1996年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的顧問委員會(huì)曾經(jīng)指出，人類對(duì)基因療法背后的各種基礎(chǔ)機(jī)制研究還不透徹，研究人員應(yīng)當(dāng)將目光放回實(shí)驗(yàn)室和基礎(chǔ)研究。

　　20多年后的今天，我們已經(jīng)開始摘取一些基礎(chǔ)研究的碩果，而人們也認(rèn)識(shí)到基礎(chǔ)研究對(duì)基因治療的重要性超過以往任何治療手段。基因治療作為一種全新療法，隨著技術(shù)的成熟將會(huì)為很多不治之癥帶來希望，必然會(huì)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域大放異彩。

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