Moderna近日在2023年美國(guó)基因細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASGCT）年會(huì)上提交了在研mRNA療法mRNA-3927用于罕見(jiàn)病丙酸血癥（PA）I/II期臨床研究中期數(shù)據(jù)。據(jù)了解，這也是mRNA療法首次作為細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)替代療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果公布。

mRNA-3927是一種通過(guò)靜脈給藥、由脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包裹的雙mRNA療法，該療法編碼PCCA和PCCB亞基蛋白以恢復(fù)肝臟中功能性PCC酶活性。通過(guò)編碼細(xì)胞內(nèi)蛋白，mRNA療法可能在預(yù)防和治療急性代謝失代償中起作用。

根據(jù)新聞稿，這是一項(xiàng)全球多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增的I/II期臨床試驗(yàn)（NCT04159103），旨在評(píng)估m(xù)RNA-3927用于1歲及以上丙酸血癥患者（經(jīng)基因檢測(cè)確診）的安全性、藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)。mRNA-3927在給藥劑量下耐受性良好，顯示了劑量依賴性藥理學(xué)和潛在的臨床效益。

該mRNA療法的給藥方式為靜脈注射，最初的給藥方案是按體重給藥0.3mg/kg，首次注射頻次為每3周1次，隨后更新為每2周1次。完成劑量?jī)?yōu)化試驗(yàn)（10次給藥）的受試者可在開(kāi)放標(biāo)簽延伸試驗(yàn)（NCT05130437）中繼續(xù)接受治療。延伸試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是安全性和耐受性，次要終點(diǎn)包括藥理學(xué)、潛在血漿生物標(biāo)志物評(píng)估及代謝失衡事件（MDEs）的發(fā)生頻率和持續(xù)時(shí)間。

迄今為止，共有16例患者在5個(gè)劑量組中接受了mRNA-3927治療，其中11例受試者完成劑量?jī)?yōu)化試驗(yàn)研究并參與開(kāi)放標(biāo)簽延伸試驗(yàn)，5例受試者接受為期一年以上的mRNA-3927治療。在接受mRNA-3927治療后，多數(shù)在治療前12個(gè)月曾報(bào)告MDEs的患者經(jīng)治療后癥狀獲得減輕或消失。

Moderna在新聞稿中稱，兩項(xiàng)臨床研究（NCT04159103/NCT05130437）共注射mRNA-3927藥物超過(guò)280劑，相當(dāng)于超過(guò)13例患者接受了完整周期治療。臨床試驗(yàn)過(guò)程中未出現(xiàn)劑量限制性毒性或由于藥物相關(guān)的TEAEs（治療期間不良事件）導(dǎo)致的研究終止。

其中有15例受試者出現(xiàn)TEAEs，9例受試者出現(xiàn)與藥物相關(guān)的TEAEs；其中8例受試者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（SAEs），大多數(shù)SAEs與PA有關(guān)但與mRNA-3927無(wú)關(guān)；6例受試者出現(xiàn)輕度的輸注相關(guān)（IRR）的TEAEs，不過(guò)大多數(shù)TEAEs發(fā)生在最初幾次給藥。

丙酸血癥（propionic acidemia，PA）又稱丙酸尿癥，是一種罕見(jiàn)、嚴(yán)重的遺傳性代謝紊亂疾病，全球每10萬(wàn)~15萬(wàn)人中就有一位PA患者。目前尚未有針對(duì)疾病根本原因治療PA的療法。

PA由丙酰輔酶A羧化酶（PCC）α或β亞基（分別由PCCA和PCCB基因編碼）的致病性變異所引起，導(dǎo)致PCC缺乏和有毒代謝物質(zhì)的積累。PA的特征是反復(fù)發(fā)生危及生命的代謝失衡事件和多系統(tǒng)并發(fā)癥。多系統(tǒng)并發(fā)癥包括神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、心肌病、心律失常、生長(zhǎng)遲緩、反復(fù)胰腺炎、骨髓抑制以及易感感染。長(zhǎng)期來(lái)看，有毒代謝產(chǎn)物對(duì)各種器官造成損害，代謝失衡事件次數(shù)越多，患者認(rèn)知水平越低。