近年來，隨著經(jīng)濟的發(fā)展，生活水平的提高，二型糖尿病的發(fā)病概率也日益增加，據(jù)WHO統(tǒng)計，我國二型糖尿病患者已經(jīng)達到1億人，并且還處在不斷上升的階段。二型糖尿病 又稱為成人發(fā)病型糖尿病，是一類由于胰島素抵抗而導(dǎo)致胰島素分泌相對不足的代謝性疾病。雖然目前有一些被FDA批注的藥物可以緩解二型糖尿病，包括口服降糖藥（雙胍類，磺脲類）和胰島素類藥物。但是這些藥物都只能短暫降低病人血糖，緩解病情，并不能真正的治愈二型糖尿病。

最近，來自于加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校教授Nunzio Bottini和伯納姆醫(yī)學(xué)研究所教授anthony B pinkerton通過高通量篩選的方法發(fā)現(xiàn)一類化合物L(fēng)MPTP inhibitor 3analogs，該化合物能夠促進胰島素受體活化從而提高胰島素敏感性，改善代謝紊亂，從而根治二型糖尿病。相關(guān)成果發(fā)表于《Nature Chemical Biology》雜志上。

Nunzio Bottini教授（左）和anthony B pinkerton教授（右）（圖片來源加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校和伯納姆醫(yī)學(xué)研究所官網(wǎng)）

細胞中存在一類酪氨酸磷酸酶LMPTP，能夠誘導(dǎo)胰島素受體發(fā)生去磷酸化，從而抑制胰島素信號。該研究組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠缺陷LMPTP或者肝臟特異性缺陷LMPTP后，小鼠的胰島素敏感性和葡糖糖耐量得到了明顯的改善。

這為糖尿病的治療提供一個重要的藥物靶點，于是該團隊通過高通量篩選的方法從364168個化合物中發(fā)現(xiàn)一類化合物L(fēng)MPTP inhibitor 3analogs的兩個化合物能夠直接靶向結(jié)合低分子量酪氨酸磷酸酶，阻斷其磷酸酶活性。

隨后作者對這兩個化合物在細胞中進行功能驗證，發(fā)現(xiàn)23號化合物提高胰島素受體的磷酸化水平。

在高脂食物誘導(dǎo)肥胖的二型糖尿病小鼠模型中，該團隊通過口服LMPTP inhibitor 3 analogs，發(fā)現(xiàn)小鼠的代謝狀況得到明顯的改善。

這就表明LMPTP inhibitor 3 analogs一類潛在的，高效的治療藥物。

胰島素受體IR屬于受體酪氨酸激酶家族中的一員，位于細胞質(zhì)膜上，當(dāng)感知胰島素的刺激后，自身發(fā)生磷酸化而活化，促進下游一系列蛋白激酶發(fā)生磷酸化活化，包括PI3K-AKT信號，從而促進胰島素分泌，提高胰島素敏感性，來維持血糖平衡。

但是，當(dāng)胰島素受體的自磷酸化受到抑制時，胰島素信號無法傳遞，機體不能維持血糖的穩(wěn)態(tài)，從而引發(fā)代謝紊亂，誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生。因此在研究二型糖尿病的過程中最重要的就是關(guān)注胰島素受體這條信號通路的磷酸化水平。

LMPTP inhibitor 促進胰島素受體磷酸化，治療糖尿病（圖片來源：《nature chemical biology》 ）

這篇文章給了我們一種研究思路，科學(xué)家們使用大量的時間來研究某個基因或者蛋白通過復(fù)雜的信號通路來探究其在疾病中的作用，最終的目的都是想要給疾病的治療提供一個靶點，從而合成一種可行安全的藥物來治療或者緩解疾病的發(fā)生。

就像這篇文章一樣，當(dāng)確定一種蛋白LMPTP對胰島素信號進行調(diào)控時，我們完全可以從藥學(xué)的角度來思考，通過發(fā)展蛋白的激動劑或者抑制劑來對二型糖尿病進行干預(yù)和治療，從根源上治療肥胖，而不是周而復(fù)始的補充胰島素。

參考文獻：Diabetes reversal by inhibition of the low-molecular-weight tyrosine phosphatase.