1995年以后，晚期NSCLC患者的治療選擇越來越多。從1995-2000年，化療藥物進(jìn)展迅速，經(jīng)歷了一代、二代和三代化療藥物發(fā)展。2000年以后進(jìn)入肺癌分子靶向治療時(shí)代，近十年來，分子靶向治療進(jìn)展非常迅速，針對(duì)EGFR通路已經(jīng)有一代、二代甚至三代的EGFR TKI藥物。此外，肺癌抗血管治療和免疫治療也有快速進(jìn)展。

越來越多治療方法將進(jìn)入晚期NSCLC的臨床實(shí)踐，這為醫(yī)生帶來機(jī)會(huì)和選擇。但也面臨著問題，即如何合理科學(xué)地安排這些治療，為患者帶來更長(zhǎng)生存，這也是全程管理的目的。

一線治療

EGFR突變NSCLC患者的一線治療有豐富的選擇，一二代EGFR TKI是首選，同時(shí)還有EGFR TKI聯(lián)合抗血管生存治療，以及近年來的三代EGFR TKI也有非常好的效果。目前，一二代EGFR TKI有更多證據(jù)，獲得NCCN指南1類推薦、ESMO指南1A類推薦、CSCO指南1類推薦。在眾多治療中進(jìn)行選擇時(shí)，人們關(guān)注的是療效、價(jià)格、副反應(yīng)等。

一二代EGFR TKI

一二代TKI間對(duì)比的研究很多，針對(duì)一代TKI厄洛替尼、吉非替尼有臺(tái)灣回顧性研究和CTONG0901研究，此外還有厄洛替尼與二代TKI阿法替尼的LUX-LUNG8頭對(duì)頭研究，厄洛替尼與二代TKI達(dá)可替尼的ARCHER1009研究，還有吉非替尼與阿法替尼的LUX-LUNG7研究，以及今年的吉非替尼與達(dá)可替尼的ARCHER1050研究。

臺(tái)灣回顧性研究

這是對(duì)1122例EGFR突變狀態(tài)未知并分別接受厄洛替尼或吉非替尼治療的晚期NSCLC患者進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、回顧性研究。結(jié)果顯示，厄洛替尼在疾病控制率和PFS方面都優(yōu)于吉非替尼。

CTONG0901研究

研究提示：厄洛替尼和吉非替尼兩藥是有區(qū)別的。整體人群中，厄洛替尼PFS數(shù)值上長(zhǎng)于吉非替尼2.6個(gè)月，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；突變二線亞組人群中，厄洛替尼PFS顯著長(zhǎng)于吉非替尼3.5個(gè)月。

Meta分析

Meta分析顯示，與吉非替尼相比，厄洛替尼治療的PFS改善療效更好；與阿法替尼相比，厄洛替尼治療的PFS改善療效更好。

LUX-LUNG7研究

這是比較阿法替尼、吉非替尼治療EGFR突變一線NSCLC的II期研究，主要終點(diǎn)為PFS (獨(dú)立)、TTF、OS。這是第一項(xiàng)比較一二代TKI的頭對(duì)頭研究。研究結(jié)果顯示，阿法替尼ORR為70%，優(yōu)于吉非替尼的50%；阿法替尼的中位PFS為11個(gè)月，優(yōu)于吉非替尼的10.9個(gè)月；阿法替尼的中位TTF為13.7個(gè)月，優(yōu)于吉非替尼的11.5個(gè)月。

ARCHER 1050研究

這是比較達(dá)可替尼與吉非替尼治療EGFR突變一線NSCLC的III期研究。研究納入晚期EGFR敏感突變NSCLC，既往未接受針對(duì)晚期NSCLC的系統(tǒng)治療，無CNS轉(zhuǎn)移，既往未接受EGFR－TKI或其他TKI，隨機(jī)分為兩組，一組接受達(dá)可替尼，另一組接受吉非替尼，主要研究終點(diǎn)為PFS（獨(dú)立評(píng)審）。結(jié)果顯示，達(dá)可替尼PFS率為30.6%，優(yōu)于吉非替尼的9.6%；達(dá)可替尼PFS為14.7個(gè)月，優(yōu)于吉非替尼的9.2個(gè)月。

匯總分析

LUX-LUNG7研究、ARCHER 1050研究顯示，二代TKI的療效優(yōu)于一代TKI。

總體而言，EGFR突變NSCLC患者使用一二代TKI治療的中位PFS在1年左右，其中達(dá)可替尼和厄洛替尼可獲得較高的PFS。

LUX-LUNG7研究

研究顯示，阿法替尼總體不良事件高于吉非替尼，主要不良事件是腹瀉、皮疹、口腔炎等，但是吉非替尼肝肺毒性較高。

ARCHER 1050研究

研究結(jié)果顯示，達(dá)可替尼腹瀉、皮疹及口腔炎發(fā)生率較高，而吉非替尼肝毒性較大。

匯總分析

3級(jí)以上副反應(yīng)方面，吉非替尼肝毒性高于厄洛替尼和阿法替尼，阿法替尼的皮疹發(fā)生率高于厄洛替尼和吉非替尼，阿法替尼腹瀉發(fā)生率高于厄洛替尼和吉非替尼。

療效方面，厄洛替尼PFS優(yōu)于吉非替尼與阿法替尼，PFS超過1年。

安全性方面，厄洛替尼肝毒性顯著低于吉非替尼，阿法替尼皮疹與腹瀉最高。

抗血管生成聯(lián)合EGFR TKI（A T）

在肺癌中，EGFR和VEGF是兩條重要通路，互相依賴。EGFR突變腫瘤高度“依賴VEGF”，并且對(duì)貝伐珠單抗敏感?；A(chǔ)研究顯示，EGFR TKI聯(lián)合抗血管生成的療效可能優(yōu)于單藥治療。

JO25567研究是日本的一項(xiàng)II期研究，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗一線聯(lián)合TKI厄洛替尼治療EGFR突變患者的PFS為16個(gè)月，顯著優(yōu)于單藥厄洛替尼為6.3個(gè)月。同樣，歐洲BELIFE研究進(jìn)一步證實(shí)，EGFR突變患者使用貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼能獲得更長(zhǎng)PFS獲益。

目前II期研究以及單臂研究顯示抗血管生成聯(lián)合TKI治療優(yōu)于單藥TKI治療，但是還不足以改變臨床實(shí)踐，期待III期臨床研究的結(jié)果證實(shí)。

目前對(duì)于EGFR突變NSCLC患者，厄洛替尼聯(lián)合EGFR TKI只獲得ESMO指南1A類推薦，中國(guó)并沒有推薦。

三代EGFR TKI

研究納入EGFR突變，既往沒有接受全身抗腫瘤/EGFR-TKI治療的患者。隨機(jī)分為兩組，一組接受三代TKI藥物奧西替尼，另一組接受吉非替尼或厄洛替尼，主要研究終點(diǎn)是PFS（研究中評(píng)估）。結(jié)果顯示，奧希替尼的PFS為18.9個(gè)月，優(yōu)于吉非替尼或厄洛替尼的10.2個(gè)月；奧希替尼的ORR為80%，吉非替尼或厄洛替尼為76%。

美國(guó)FDA已經(jīng)將奧希替尼納入快速審批通道。

耐藥后治療

一線治療中EGFR TKI的治療效果很好，但是會(huì)出現(xiàn)耐藥。經(jīng)過多年研究，一二代EGFR TKI耐藥的相關(guān)分子機(jī)制已經(jīng)基本清楚，其中約50%-60%的患者在一二代EGFR TKI耐藥后出現(xiàn)繼發(fā)T790M突變，還有部分出現(xiàn)HER2擴(kuò)增、BRAF、PIK3CA等分子或表型轉(zhuǎn)化。

AURA3研究

研究針對(duì)一二代EGFR TKI耐藥后T790M ，采用奧希替尼vs含鉑雙藥進(jìn)行比較研究，主要研究終點(diǎn)PFS。結(jié)果顯示，奧希替尼治療的中位PFS為10.1個(gè)月，優(yōu)于含鉑雙藥的4.4個(gè)月；奧希替尼的ORR為71%，優(yōu)于含鉑雙藥的31%。

這個(gè)研究顯示，對(duì)于一二代EGFR TKI耐藥后出現(xiàn)T790M突變的患者，奧希替尼是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療。

一二代EGFR-TKI的臨床治療失敗模型

對(duì)于一二代EGFR TKI治療失敗耐藥機(jī)制不明或T790M-的NSCLC患者主要分為三個(gè)類型，局部進(jìn)展型、緩慢進(jìn)展型、快速進(jìn)展型。

局部進(jìn)展型指的是疾病控制≥3個(gè)月，顱外孤立進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展，且癥狀評(píng)分≤1。針對(duì)這些患者可以繼續(xù)TKI治療，加復(fù)發(fā)局部治療。研究顯示，對(duì)這些患者進(jìn)行繼續(xù)TKI治療，加復(fù)發(fā)局部治療，可以使PFS延長(zhǎng)4-7個(gè)月。

緩慢進(jìn)展型是疾病控制≥6個(gè)月，與以前相比腫瘤負(fù)荷輕微增加，癥狀評(píng)分≤1。這些患者可以繼續(xù)TKI治療。研究顯示，繼續(xù)TKI治療PFS可以延長(zhǎng)約3個(gè)月。

快速進(jìn)展型是疾病控制≥3個(gè)月，與以前相比腫瘤負(fù)荷快速增加，癥狀評(píng)分為2。治療應(yīng)該改換化療。

三代EGFR TKI耐藥機(jī)制

三代EGFR TKI耐藥機(jī)制還不完全明確，且更為復(fù)雜，除了EGFR的T790M、C797S突變，還會(huì)有其他突變。

一二代EGFR TKI耐藥后，使用三代TKI治療后，在65%的患者中發(fā)現(xiàn)耐藥，耐藥機(jī)制涉及9個(gè)基因；21%患者存在多種耐藥機(jī)制。三代TKI耐藥后情況更加復(fù)雜，處理時(shí)更加棘手，往往一個(gè)分子靶向治療的效果有限，需根據(jù)多個(gè)基因進(jìn)行分子靶向聯(lián)合治療。

小結(jié)

對(duì)于一二代EGFR TKI耐藥后出現(xiàn)T790M突變的患者，可以采用三代奧希替尼。奧希替尼治療再次耐藥后，雖然目前對(duì)其耐藥機(jī)制有一定了解，但臨床推薦進(jìn)行化療。

對(duì)于使用TKI聯(lián)合抗血管生成治療耐藥的患者，可以進(jìn)行繼續(xù)TKI±局部治療或化療。耐藥后有明確T790M突變的患者，可以選擇三代TKI治療，T790M突變野生型患者可以選擇化療。(完）