奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC無進展生存期遠超第一代靶向藥

FLAURA研究結(jié)果顯示奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC無進展生存期達18.9個月，而第一代靶向藥無進展生存期只有10.2個月；對于腦轉(zhuǎn)移患者奧希替尼一線治療無進展生存期15.2個月，而第一代靶向藥為9.6個月；顱腦病灶進展率奧希替尼組為6%，而第一代靶向藥為15%。

奧希替尼副作用與第一代靶向藥相似，且更溫和。奧希替尼有可能成為EGFR突變患者一線治療新選擇。

序貫ALK靶向治療，超7成患者生存期65個月以上

PROFILE 1014研究的總生存期數(shù)據(jù)顯示克唑替尼一線治療ALK陽性患者總生存期與化療相比沒有統(tǒng)計學(xué)差異。但亞組分析顯示，克唑替尼一線耐藥后以其他ALK靶向藥繼續(xù)治療的患者總生存期最長，中位生存期仍未達到。至數(shù)據(jù)截止時，超7成此組患者生存期65個月以上，而一線克唑替尼耐藥后不接受ALK靶向治療的患者總生存期還不及一線化療耐藥后接受ALK靶向治療的患者。

研究提示序貫ALK靶向治療，患者生存獲益最大，療效更好的靶向藥更應(yīng)該用在前頭，化療不是ALK陽性患者的優(yōu)先選擇。

下圖為不同治療次序的總生存期曲線

曲線1為一線克唑替尼，后續(xù)ALK靶向治療

曲線2 為一線化療，后續(xù)ALK靶向治療

曲線3為一線克唑替尼，后續(xù)不接受ALK靶向治療

曲線4為一線化療，后續(xù)不接受ALK靶向治療

達拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療BRAF V600E突變NSCLC，中位總生存期達到24.6個月

BRAF V600E突變?nèi)巳褐徽糔SCLC人群的1.4%，腺癌人群的1.6%，但腫瘤更具侵襲性，而且此類患者接受含鉑化療的療效差于非BRAF突變患者。

BRF113928研究納入36例之前未接受過治療的BRAF V600E NSCLC患者，接受達拉非尼150毫克，每天2次；曲美替尼2毫克，每天1次治療。

結(jié)果：客觀緩解率64%，大部分患者腫瘤消退超過30%，研究者評估的中位無進展生存期（PFS）為10.4個月，獨立評估機構(gòu)評估的中位PFS為14.6個月。總生存期（OS）為24.6個月，預(yù)后大為改善。

聯(lián)合治療副作用較大，嚴重的3-4級副作用發(fā)生率44%，69%的患者需要暫停或推遲用藥，因此需慎重管理副作用。

目前美國、歐洲均已批準達拉非尼+曲美替尼治療BRAF V600E突變NSCLC患者。

病灶最佳反應(yīng)的瀑布圖，縱坐標為病灶變化的比例，劃線處為病灶消退30%，初次評估時的客觀緩解率為64%。

RET強力抑制劑RXDX-105治療RET融合NSCLC Ib期臨床試驗數(shù)據(jù)公布

RET融合發(fā)生在大約1-2%的非小細胞肺癌中，其中約一半是KIF5B-RET融合，目前RET融合患者缺乏成熟的靶向治療方案。

21例RET融合患者參加了RXDX-105的Ib期臨床試驗，這些患者先前均未接受過針對RET融合的靶向治療，其中13例為KIF5B-RET融合，8例非KIF5B-RET。RXDX-105治療的劑量是275毫克/天。

結(jié)果，13例KIF5B-RET融合患者中沒有腫瘤客觀緩解病例，只有3例疾病穩(wěn)定超過6個月。而8例非KIF5B-RET融合患者中有6例（75%）腫瘤客觀緩解。

治療相關(guān)的副作用主要是輕中度的1-2級，最常見的治療相關(guān)嚴重（3級）副作用（> 5％）為皮疹（10％），低磷血癥（8％），ALT升高（7％）和貧血（7％）。 此前有報道一例患者出現(xiàn)3級皮疹并伴有致死性肺泡出血。 沒有觀察到其他治療相關(guān)的≥4級副作用。

病灶最佳反應(yīng)瀑布圖，紅色柱為非KIF5B，藍色柱為KIF5B，劃線處為腫瘤消退30%。

1、洛拉替尼治療克唑替尼耐藥的ROS1陽性NSCLC患者初顯療效

ROS1陽性患者一線標準治療是克唑替尼，但克唑替尼耐藥后的治療選擇有限，洛拉替尼相比克唑替尼有更強的入腦能力，有成為ROS1陽性患者二線治療藥物的潛力。

47例ROS1陽性患者接受洛拉替尼治療，其中25例腦轉(zhuǎn)移，31例先前接受過克唑替尼治療，3例接受過克唑替尼和色瑞替尼治療。

患者接受100毫克/天的洛拉替尼治療，結(jié)果客觀緩解率為36.2%（17/47），疾病穩(wěn)定為46.8%（21/47），12周疾病控制率為63.8%，24周疾病控制率為44.7%。顱內(nèi)病灶客觀緩解率為56.0%（14/25）。

最常見的副作用為高膽固醇、高甘油三酯血癥，外周組織水腫，認知障礙等，大部分患者副反應(yīng)僅為輕微的1-2級，未發(fā)現(xiàn)有4-5級嚴重副反應(yīng)發(fā)生。洛拉替尼治療克唑替尼耐藥的ROS1陽性NSCLC患者具有確定的療效，尤其是對于顱內(nèi)病灶更有效。

2、日本ROS1/NTRK新藥DS-6051b I期臨床試驗結(jié)果公布

試驗入組了15例日本ROS1陽性的晚期NSCLC患者，試驗確認了II期推薦劑量為600毫克/天，常見副作用是轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、惡心。7例患者腫瘤部分緩解，5例疾病穩(wěn)定。9例未接受過克唑替尼治療的患者中6例部分緩解。此外腦轉(zhuǎn)移患者也出現(xiàn)臨床緩解。

熱休克蛋白抑制劑OGX-427聯(lián)合吉西他濱、卡鉑化療不能改善晚期鱗癌患者生存

熱休克蛋白在70%-98%的鱗癌中高表達，它會促進癌細胞耐藥，臨床前研究顯示OGX-427可以抑制熱休克蛋白，提高化療的療效。但II期臨床試驗發(fā)現(xiàn)OGX-427聯(lián)合吉西他濱、卡鉑化療相比單獨化療不能改善晚期鱗癌患者的生存，而且聯(lián)用方案副作用更大，骨髓抑制及感染發(fā)生率更高。

DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑CC-486聯(lián)合白蛋白紫杉醇不能改善晚期NSCLC患者生存

CC-486是DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑。DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶在NSCLC癌組織及癌旁組織中高表達，但臨床研究發(fā)現(xiàn)CC-486聯(lián)合白蛋白紫杉醇2、3線治療晚期NSCLC患者沒有生存獲益，副作用相似。