病例簡介 患者姓名：YMT 性別：男性 年齡：48歲 診斷： HBeAg陰性慢乙肝，肝硬化代償期。 病史： 乙肝病毒標(biāo)志物陽性20年，不定期監(jiān)測肝功能一直正常，2008年4月開始反復(fù)肝功能異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）輕度升高，間斷服用保肝藥物治療，未進(jìn)行系統(tǒng)抗病毒治療。2010年6月ALT水平再次升高，伴乏力癥狀加重而來我院就診。母親為乙肝肝硬化患者，舅舅死于肝癌。否認(rèn)其他慢性疾病史。無其他肝炎病毒感染。 體格檢查： 體重67 kg，體重指數(shù)（BMI）22 kg/㎡。體溫（T）36.5℃，脈搏（P）80次/分，呼吸（R）20次/分，血壓（BP）135/80 mmHg。神清語明，查體合作。面色晦暗，周身未見皮疹，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。結(jié)膜無蒼白，鞏膜無黃染，口唇無發(fā)紺。雙肺未聞及干濕啰音。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，肝腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫。可見肝掌未見蜘蛛痣。 治療方案： 聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFNα-2a，派羅欣）180 μg/周，治療72周。 治療前資料 生化學(xué)：ALT 282 U/L，總膽紅素（TBIL）34.2 μmol/L。 血清學(xué)：HBsAg＞250 IU/ml，HBeAg 0.453 s/co，HBeAb 0.15 s/co。 病毒學(xué)：HBV-DNA 3.44×106IU/ml。 HBV 基因型：C型。 血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）4.1×109/L，血小板（PLT）114×109/L。 甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸/游離甲狀腺素（FT3/FT4）5.07/19.05 pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）1.144 μIU/ml，甲狀腺自身抗體正常。 影像檢查：肝臟體積縮小，表面粗糙呈結(jié)節(jié)狀，各葉比例失調(diào)（圖1）。影像診斷：肝硬化，脾大。 圖1 肝臟MRI 病理檢查：肝小葉結(jié)構(gòu)存在，肝細(xì)胞水樣變性，點(diǎn)灶狀壞死，匯管區(qū)纖維組織增生，向周圍伸出偽足，較多肝細(xì)胞浸潤（圖2）。免疫組化：HBcAg（ ），HBsAg（局灶 ）。病理診斷：慢性肝炎，中度，G2/S1。 圖2 病理檢查 治療過程 治療第4周，ALT有所升高；治療第8周，HBsAg水平有明顯降低；治療第12周，HBV DNA＜1.0×103copies/ml；治療第48周，HBsAg水平降至14.3 IU/ml，HBV DNA維持＜1.0×103copies/ml，ALT降至40 U/L。治療第60周，HBsAg水平降至0.40 IU/ml，HBsAb開始出現(xiàn)，為1.42 mIU/ml；第72周，HBsAg水平降至0.03 IU/ml，HBsAb為4.80 mIU/ml（圖3~5）。治療完成后隨訪24周HBsAg水平為0.01 IU/ml，HBsAb水平達(dá)50.3 mIU/ml?；颊攉@得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 圖3 治療方案 表 治療期間患者病毒血清學(xué)指標(biāo)和肝功能指標(biāo)的變化 圖4 HBsAg/HBsAb變化趨勢 圖5 HBV DNA與ALT變化趨勢 2015年肝臟MRI與2010年檢查結(jié)果相比：肝臟體積縮小同前，表面粗糙略改善，各葉比例仍失調(diào)；脾不大（圖6）。 圖6 2015年肝臟MRI 2015年病理檢查（圖7）：肝小葉結(jié)構(gòu)存在，肝細(xì)胞點(diǎn)灶狀壞死，匯管區(qū)少量淋巴細(xì)胞浸潤。免疫組化：HBcAg（-）；HBsAg（ ）。病理診斷：慢性肝炎，輕度，G1/S0。相比2011年病例檢查結(jié)果，患者肝纖維化程度明顯改善。 圖7 2015年病理檢查 討論和體會(huì) 研究顯示，乙肝肝硬化患者5年原發(fā)性肝癌的累計(jì)發(fā)生率為17%，80%~90%的原發(fā)性肝癌發(fā)生在乙肝肝硬化基礎(chǔ)上，HBV DNA水平大于3.7 log/ml是乙肝肝硬化發(fā)展為肝癌最強(qiáng)的預(yù)測因素。慢性肝炎→肝硬化→肝癌是疾病進(jìn)展的不同階段，治療肝炎、改善肝硬化有助于HBV感染者進(jìn)展為肝癌。干擾素治療可預(yù)防HBV感染者進(jìn)展為肝癌的全過程，降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在本例患者中，長效干擾素治療有效逆轉(zhuǎn)了乙肝肝硬化患者的疾病進(jìn)展，逆轉(zhuǎn)了肝硬化的嚴(yán)重程度，從而可能降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，根據(jù)指南，通過抗病毒治療實(shí)現(xiàn)更高的治療目標(biāo)，也可降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（圖8）。
圖8 實(shí)現(xiàn)更高的治療目標(biāo)，可降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 目前，乙肝抗病毒藥物有核苷類似物和長效干擾素兩大類。核苷類似物安全性好、可有效抑制病毒，口服給藥，耐受性好，但需要長期甚至終生用藥，一旦發(fā)生耐藥也可能使病情加重。長效干擾素兼具抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，其HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高，有可能清除乙肝病毒；同時(shí)，長效干擾素療程有限，不發(fā)生耐藥，停藥后也不易復(fù)發(fā)，而其缺點(diǎn)是需要注射給藥，可能有較大不良反應(yīng)。 本例早期肝硬化慢乙肝患者的治療經(jīng)驗(yàn)表明，通過Peg-IFNα-2a治療獲得了HBsAg的清除，同時(shí)患者耐受性良好，不良反應(yīng)與非肝硬化慢乙肝患者相似。Peg-IFNα-2a的標(biāo)準(zhǔn)療程為48周，治療48周后，是停用Peg-IFNα-2a，還是延長療程？一般來說，如果應(yīng)用長效干擾素治療24周HBsAg下降≤1 lg IU/ml則需要聯(lián)用或改用核苷類似物，下降＞1 lg IU/ml可繼續(xù)治療至48周的標(biāo)準(zhǔn)療程，第48周如HBsAg＜10 IU/ml可停藥?？紤]到本例患者在治療期間HBsAg水平持續(xù)穩(wěn)定下降，但在第48周仍＞10 IU/ml，決定延長PegIFNα-2a療程至72周。 而結(jié)果也證明這一策略是正確的。患者在治療60周出現(xiàn)HBsAb，且其水平在隨訪期間不斷升高；而HBsAg水平低于0.4 IU/ml，且持續(xù)穩(wěn)定降低，達(dá)到HBsAg清除和血清學(xué)轉(zhuǎn)換。持續(xù)的HBsAg清除后有可能實(shí)現(xiàn)肝組織炎癥的緩解和肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，從而降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。不過，本例患者雖然實(shí)現(xiàn)了HBsAg的持久清除，患者肝組織HBsAg仍陽性?；颊邔?shí)現(xiàn)肝組織炎癥控制，但肝纖維化仍然存在，仍需定期隨訪，密切監(jiān)測肝功能，防止肝臟腫瘤的發(fā)生。 專家簡介
白菡 副教授 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛感染性疾病肝病科副教授、副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士，美國西北大學(xué)博士后。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)青年委員，遼寧省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)肝臟腫瘤分會(huì)青年委員，“春暉行動(dòng)—基層醫(yī)院技術(shù)幫扶公益項(xiàng)目專家組”專家成員。 主持遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目1項(xiàng)，參加國家級和省市級科研課題5項(xiàng)，獲得省級科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，三等獎(jiǎng)2項(xiàng)。發(fā)SCI論文和核心期刊論文20余篇。 |
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