一、藥物種類(lèi)、結(jié)構(gòu)與機(jī)制的差異：

首先，從典型的單克隆抗體的結(jié)構(gòu)上看，所包含的兩個(gè)部分即Fc和Fab，在其重鏈和輕鏈末端的部位是單抗的親和位點(diǎn)，這些位點(diǎn)的是存在差異的，這是抗體活性的決定性部分，注定各個(gè)藥物之間與其相應(yīng)的靶點(diǎn)結(jié)合時(shí)的特征呈現(xiàn)存在差異：

如上圖所示，PD-L1是二聚體，PD-1是單體。當(dāng)不同的藥物與其靶向蛋白結(jié)合時(shí)我們所看到呈現(xiàn)的結(jié)合位點(diǎn)特征是不同的，例如黃色圈出部分是靶向PD-1的結(jié)合面，紅色圈出的部分則是靶向PD-L1的結(jié)合面。

上圖為Pembrolizumab的結(jié)合位點(diǎn)與PD-1結(jié)合的情況（背景灰色的蛋白是PD-1）

上圖為Avelumab與PD-L1結(jié)合的情況（背景灰色的蛋白是PD-L1）

        更有意思的是即便是針對(duì)同一個(gè)靶點(diǎn)的不同藥物，也就是說(shuō)同樣選擇性結(jié)合PD-1或是選擇性結(jié)合PD-L1的幾種藥物，他們的結(jié)合界面的特征也不同。舉個(gè)例子，用樣是作用于PD-1的Nivo單抗（下圖綠色部分）和Pembo單抗（下圖紅色部分），盡管它倆都與PD-L1（下圖藍(lán)色部分）存在相同的能夠與PD-1結(jié)合的親和位點(diǎn)，但各自與PD-1結(jié)合后呈現(xiàn)的位置，包括它們各自與靶向位點(diǎn)結(jié)合的部位和空間構(gòu)象都存在差異，這種分子結(jié)構(gòu)上以及他們各在免疫事件發(fā)生過(guò)程中體現(xiàn)的生理生化特征上的差異，為這些藥物在臨床表現(xiàn)方面所存在的差異提供解釋。

1，與PD-1結(jié)合的兩種典型藥物，在親和界面上的特征差別：

2，與PD-L1結(jié)合的藥物兩種藥物，在親和界面上的特征差異：

        其次，對(duì)于腫瘤免疫微環(huán)境中PD-L1與PD-1的結(jié)合進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的治療藥物，幾乎都是單克隆抗體，由于其靶點(diǎn)的單一性，無(wú)法多管齊下避免交互的免疫反應(yīng)的產(chǎn)生，不能徹底剪短綁架T細(xì)胞的繩索（如下圖）。

        具體從分子水平上說(shuō)就是抗PD-1的單抗，能夠阻止PD-1與PD-L1與PD-L2的結(jié)合，但不能阻止PD-L1與B7.1（CD80）的結(jié)合，而兩者在腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞上均有表達(dá)。反過(guò)來(lái)講，對(duì)于PD-L1的單抗，它固然能夠抑制PD-L1與PD-1以及B7.1的結(jié)合，但是PD-L2則逃離法網(wǎng)之外，可以與B7.1和CTLA-4結(jié)合。因此，一方面說(shuō)明抗PD-1和抗PD-L1在機(jī)制的理論基礎(chǔ)上的差別，另一方面也提示很多情況下把CTLA-4的單抗與抗PD-1的單抗聯(lián)合使用，例如在治療黑色素瘤方面聯(lián)合治療能夠一定程度提高療效，但其免疫介導(dǎo)的副作用也相應(yīng)有所增加。（聰明的你一定知道，抗PD-1的單抗和抗PD-L1的單抗一定不能聯(lián)合使用）

        此外，由于各類(lèi)藥物設(shè)計(jì)中所使用的IgG框架亞型的不同，也導(dǎo)致他們?cè)诎贵w依賴(lài)性的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）方面、以及對(duì)應(yīng)檢測(cè)PD-L1的方式方法、檢測(cè)結(jié)果值的設(shè)定等方面也固然存在差別（某一種藥物指定的PD-L1檢測(cè)方法在另一個(gè)藥物的上未必行得通，同一個(gè)患者在A方法檢測(cè)的結(jié)果性質(zhì)換到B方法也未必一致）。

        在目前獲批的幾種藥物中，Pembrolizumab和Durvalumab分別是人源化的IgG4 K和IgG1框架的，與完全人抗體IgG1亞型的Atezolizumab和Avelumab存在差異。IgG1和IgG4相比，具有更強(qiáng)的激活抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性以及補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒性的能力，但三種PD-L1的抗體雖然都屬I(mǎi)gG1亞型，能夠有ADCC作用的僅有Avelumab，由于Atezolizumab和Durvalumab的Fc域均為改構(gòu)的，有意的進(jìn)行了特定位點(diǎn)的突變導(dǎo)致其Fcγ受體親和力降低，從而使得它倆不具備ADCC效應(yīng)，或許一定程度與用藥副作用包括輸液反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)，這個(gè)后面會(huì)講到?？偨Y(jié)如下圖：

圖：各藥物的靶點(diǎn)、IgG分類(lèi)、ADCC效應(yīng)、PD-L1試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)設(shè)Cut-off值

        這一部分的內(nèi)容比較偏基礎(chǔ)，雖然能夠增加我們對(duì)上述藥物的一些基本認(rèn)識(shí)，但是卻不太能夠指導(dǎo)我們對(duì)這些藥物進(jìn)行選擇。

二、根據(jù)當(dāng)前適應(yīng)癥的差異選擇藥物

圖：目前在美國(guó)FDA獲批的PD-1與PD-L1類(lèi)藥物及各自適應(yīng)癥（截止至2017年6月數(shù)據(jù)）

        上述所有藥物的適應(yīng)癥中幾乎都包括了尿路上皮癌的治療，能夠用于肺癌治療的常見(jiàn)藥物為Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab：肺癌免疫單抗三劍客。根據(jù)最新的數(shù)據(jù)和獲批情況，Nivo和Pembro還可以用于MSI-H以及dMMR的腫瘤，尤其是在復(fù)發(fā)的腸癌上（這兩個(gè)藥物獲批的情況描述略有差異）。

        對(duì)于患者的適應(yīng)癥而言，如果是腸癌患者，可以?xún)?yōu)先考慮檢測(cè)MSI-H或dMMR來(lái)對(duì)您是否選擇PD-1的治療給予一定的參考，除消化道腫瘤以外的實(shí)體腫瘤患者也可以檢測(cè)這一指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)藥物的選擇（有興趣進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)的醫(yī)生或患者可以給我們留言）。如果是肺癌患者，則根據(jù)治療時(shí)機(jī)和PD-L1的表達(dá)情況來(lái)大致選擇前面所說(shuō)的三劍客藥物（Nivo-Pembro-Atezo），需要更具體的考慮更多則考慮療效數(shù)據(jù)和安全性數(shù)據(jù)，以及用藥方式與費(fèi)用等。

三、考慮療效與毒副作用的平衡

        就本文提及的幾種免疫檢查點(diǎn)藥物而言，由于都是各自有各自檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的精準(zhǔn)治療的藥物，不像過(guò)去化療時(shí)代的ECOG1594入組患者不加選擇，目前沒(méi)有（估計(jì)未來(lái)也不太可能會(huì)有）前瞻性的頭對(duì)頭對(duì)照研究去比較幾種免疫單抗藥物在某一個(gè)已獲批適應(yīng)癥中的療效，但我們或許可以從一些目前已經(jīng)發(fā)表的研究中尋找一些線索。

        例如，在2016年Rathi Pillai教授和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)表過(guò)一項(xiàng)回顧性的研究，對(duì)比在NSCLC治療中使用PD-1抑制劑或者使用PD-L1抑制劑的毒性差異以及一些療效數(shù)據(jù)。

        盡管是一項(xiàng)回顧性研究，但研究者對(duì)于納入分析范疇的研究進(jìn)行了嚴(yán)格篩選，將549項(xiàng)研究中的526項(xiàng)均排除在外，這些除外原因包括綜述類(lèi)除外、個(gè)例報(bào)道除外、毒副作用沒(méi)有報(bào)道的以及相關(guān)數(shù)據(jù)無(wú)法提取的除外，而有幸納入研究的23項(xiàng)研究中，包含了PD-L1的研究11項(xiàng)，PD-1的研究12項(xiàng)，總計(jì)約5700例病例資料。

毒副作用數(shù)據(jù)上：AE和irAE

        無(wú)論是整體的AE發(fā)生率，還是SAE的發(fā)生率，PD-1和PD-L1兩類(lèi)藥物之間沒(méi)有差異。較常見(jiàn)的乏力、腹瀉、皮疹各自也沒(méi)有顯著差異。

        每一種藥物之間，整體的AE發(fā)生率基本上在60%-76%，從這里看數(shù)據(jù)顯示的Nivolumab整體較Pembrolizumab或Atezolizumab的AE發(fā)生率高10個(gè)百分點(diǎn)。

        而在irAE方面，尤其是免疫相關(guān)的肺炎的發(fā)生，PD-L1的藥物發(fā)生的比率更低，這一數(shù)字導(dǎo)致整體的irAE也是在PD-L1這一組中較低一些。但無(wú)論如何，十分之一左右的整體irAE的發(fā)生率還是需要引起臨床對(duì)這類(lèi)藥物可能引發(fā)的免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)的重視，包括應(yīng)對(duì)和處理的原則等。【實(shí)用】肺癌免疫治療相關(guān)副反應(yīng)的處理

        如果用一張圖總結(jié)一下來(lái)自于跨研究的所有在肺癌的免疫治療藥物的安全性數(shù)據(jù)，藍(lán)色柱為治療相關(guān)AE的發(fā)生率，橙色為3級(jí)或更高的AE，綠色是irAE的發(fā)生率，黃色是輸液反應(yīng)發(fā)生率，這里可以很直觀的看出，各類(lèi)藥物在各項(xiàng)研究的治療相關(guān)AE相差并不大，發(fā)生率在60%-70%，而irAE似乎對(duì)于復(fù)治使用免疫治療時(shí)顯得更低一些，一線治療的研究中irAE相對(duì)則看似略高，而Avelumab的輸液反應(yīng)似乎比其他藥物都高一些，達(dá)到約20%，或許回到根本原因是否它的ADCC效應(yīng)有些關(guān)系目前暫時(shí)不得而知。

        反映在致治療中斷發(fā)生率的數(shù)據(jù)上，同樣也是看到1st line治療的比率比復(fù)治時(shí)應(yīng)用這些藥會(huì)高一些，含Avelumab治療的，這是數(shù)值和比率較其他藥物類(lèi)型稍高一些。

療效方面：ORR、OS

        從上述研究中看到的，PD-L1與PD-1類(lèi)藥物比較，總的有效率ORR在兩類(lèi)藥物上相差不多，分別為17%和19%：

        而回顧一下目前在NSCLC獲得批準(zhǔn)的各種藥物在二線及二線后治療晚期NSCLC的長(zhǎng)期療效（見(jiàn)下圖），即OS方面，三劍客藥物比較起來(lái)也是非常接近的，同樣對(duì)比多西他賽單藥，各家免疫單抗的表現(xiàn)中位的總生存時(shí)間從9個(gè)月到14個(gè)月不等，數(shù)值上最長(zhǎng)的是Atezolizumab，達(dá)到13.8個(gè)月（未對(duì)PD-L1表達(dá)高低進(jìn)行人群選擇）。

        新晉的藥物，如Avelumab、目前在各自的Phase I、Phase II研究中也有不錯(cuò)的表現(xiàn)，

        為了便于直觀的進(jìn)行跨研究比較，對(duì)于Avelumab只抽取JAVELIN研究中NSCLC-2nd line治療的一組患者數(shù)據(jù)（n=184）。

        ATLANTIC研究中，均為復(fù)治患者入組（三線或三線治療以上）接受Durvalumab的治療，將患者分為三組進(jìn)行比較：根據(jù)患者的分子分型特征和PD-L1的表達(dá)高低，分為EGFR/ALK突變組（PD-L1表達(dá)大于25%）、EGFR/ALK野生組（PD-L1表達(dá)大于25%以及PD-L1表達(dá)低或不表達(dá)）、EGFR/ALK野生組伴PD-L1高表達(dá)組（PD-L1≥90%）。

        如果把上面這兩項(xiàng)研究中的Avelumab和Durvalumab與已獲批的肺癌三劍客進(jìn)行一個(gè)跨研究的數(shù)據(jù)比較，我們可以看到，對(duì)于晚期NSCLC的二線治療而言各自的療效：

（上圖灰色部分為兩個(gè)藥物的單臂非對(duì)照研究數(shù)據(jù)）

        如果說(shuō)在二線治療沒(méi)有比較出端倪，大家或許會(huì)把目光重新聚焦在一線，CheckMate 026和Keynote 024，這兩個(gè)研究分別為陰性和陽(yáng)性結(jié)果，讓Pembro在一線治療方面較Nivo相比占到了一些上風(fēng)，呈現(xiàn)后來(lái)者居上的態(tài)勢(shì)，數(shù)據(jù)上我們看到：

        Nivo相比化療，其中位生存時(shí)間14.4個(gè)月，PFS時(shí)間為4.2個(gè)月，而Pembro中位的生存時(shí)間尚未達(dá)到，但PFS時(shí)間已經(jīng)達(dá)到中位10.3個(gè)月，半年生存率超過(guò)80%。

上圖為其他藥物的NSCLC一線治療研究（Cohort study或者Dose expansion study）

        除此以外，Atezolizumab所開(kāi)展的II期單臂BIRCH研究的Cohort1也入組了138例初治的患者，而JAVELIN研究中NSCLC一線治療入組156例接受10mg/kg劑量的試驗(yàn)藥物Avelumab，但這些數(shù)據(jù)所指向的結(jié)論暫時(shí)還未成熟。與之前兩項(xiàng)對(duì)照性一線治療的研究加在一起，包括CheckMate和Keynote，各自的cutoff值和入組的患者特征其實(shí)是有些區(qū)別的，這可能對(duì)最終患者的治療結(jié)果產(chǎn)生影響，因此暫時(shí)也無(wú)法從這些跨研究的數(shù)據(jù)結(jié)果中直接回答哪個(gè)藥物是最有效的。【策略】免疫檢查點(diǎn)藥物一線治療非小細(xì)胞肺癌的用藥抉擇與使用序列

四、參考藥物的使用劑量、用法、以及治療費(fèi)用

        以患者體重80kg為例，比較6周治療下來(lái)大致所需費(fèi)用。比較起來(lái)只有Atezolizumab性?xún)r(jià)比高一點(diǎn)點(diǎn)，按照三周方案來(lái)計(jì)算，每次治療節(jié)省約500美金。其他各藥物完成6周的治療，算下來(lái)基本都在21700-21900美金。

圖：此價(jià)格數(shù)據(jù)為美金單位的零售定價(jià)，受上市國(guó)家地區(qū)等因素的差異數(shù)值僅供參考

        總結(jié)而言，盡管目前我們能夠了解到免疫治療單抗藥物之間的基本差異，但是以治療肺癌為例，如果是二線治療選擇，幾乎這些可選的藥物在療效和安全性上相差不多，如果是一線選擇，則目前需要根據(jù)患者的生物標(biāo)記物特征和腫瘤微環(huán)境特征的具體情況而定，通過(guò)人群選擇，在特定的范圍內(nèi)去選擇藥物，甚至是考慮所聯(lián)合的方案因素，或許是未來(lái)IO單抗臨床應(yīng)用的發(fā)展方向。

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