預防癡呆的干預措施

癡呆預防的可干預措施的存在并不意味著所有的癡呆都是可預防的，或者一旦干預措施建立起來就可以治愈癡呆,部分干預性研究結果發(fā)現(xiàn)體力活動、認知訓練或藥物（包括抗高血壓藥物）等可以減少癡呆發(fā)生率。以癡呆發(fā)生率作為觀察目標意味著此類試驗需要足夠大的樣本量，足夠長的隨訪周期。癡呆危險因素的復雜性可能是大多數(shù)預防試驗尚未得出結論的重要原因，這也說明了制定多模式預防策略的重要性。

1. 抗高血壓藥物

盡管大多數(shù)干預試驗沒有取得顯著成果，但抗高血壓藥物是個例外。一項在年齡大于80歲無癡呆的高血壓（定義：160～200／<110mmHg）患者人群中開展的大型雙盲安慰劑對照研究中，參與者被隨機分配接受1.5mg緩釋吲達帕胺/2～4mg培哚普利或者安慰劑,研究因治療組卒中和死亡率降低被迫叫停，這意味著在對照組人群中繼續(xù)使用安慰劑是不合乎倫理規(guī)范的。然而，當該研究與其他抗高血壓藥物的安慰劑對照試驗共同納入薈萃分析時，提示抗高血壓治療可以降低癡呆發(fā)病風險（HR：0.87, 95％CI 0.76～1.00）。同樣，另一項薈萃分析結果顯示治療組認知功能水平下降較對照組緩慢（加權平均差值：0.42，95％CI 0.30～0.53）。一項隨機對照研究在60歲以上高血壓人群應用尼群地平（10～40mg/d），可加用依那普利（5～20mg/d）或氫氯噻嗪（12.5～25mg/d），旨在將收縮壓控制在150mmHg以下，研究結果顯示與安慰劑組相比，治療組癡呆發(fā)病率降低。在通過強化血管管理預防癡呆（preDIVA）的試驗中，也顯示出治療高血壓的重要性。嚴格管理血壓需權衡利弊，80歲以上人群的血壓目標應低于150/90mmHg。

2. 其他藥物

與抗高血壓藥物試驗相反，非甾體抗炎藥物（NSAIDs）試驗，口服降糖藥羅格列酮隨機對照試驗（為期24周），雌激素替代治療試驗，他汀類藥物應用實驗，維生素和銀杏提取物的試驗結果均為陰性。兩項關于他汀類藥物與癡呆風險的研究（受試者年齡介于40～82歲，共26340人，其中11610例年齡在70歲以上，存在血管疾病的危險因素）也得出了陰性結果，研究證據(jù)顯示他汀類藥物不能預防（亦不增加）癡呆風險。雖然幾項薈萃分析結果均表明激素替代療法具有29～44％的抗癡呆保護作用，但是最近一項納入了觀察性研究和干預性研究的系統(tǒng)評價分析得出結論，激素替代治療對癡呆既無益亦無害，而對于健康狀況不佳的婦女可能存在不利影響，特別是心血管疾病和糖尿病患者。目前尚不推薦使用激素替代療法來預防癡呆，但是圍絕經(jīng)期健康婦女激素應用可能會有所獲益。值得指出的是，目前大多數(shù)研究的給藥方式為口服應用共軛雌激素和孕酮，最近開發(fā)的分子和經(jīng)皮給藥的長期療效有待進一步觀察。

3. 地中海飲食

一項關于地中海飲食的研究共納入447名健康受試者（平均年齡67歲，具有高風險的心血管危險因素，但沒有心血管疾病或嚴重的認知障礙），隨機分配到三個飲食組。第一組給予地中海飲食并補充特級初榨橄欖油（1升／每周），第二組地中海飲食補充混合堅果（30克／每天），第三組控制飲食（建議減少膳食脂肪）為對照組，通過尿液檢測來評估受試者膳食補充的依從性，為期4年。對認知功能的初步分析發(fā)現(xiàn)干預組比對照組具有更好的認知功能。進一步分析受試者中進展為輕度認知功能障礙的患者人數(shù)發(fā)現(xiàn)兩組間差異無統(tǒng)計學意義，且所有受試者中癡呆發(fā)病率為0，提示該干預措施可能影響認知老化，但不影響癡呆發(fā)病。對中途退出的受試者的進一步分析顯示，其基線認知水平更差且ApoEε4基因型攜帶率更高，而對照組中退出率最高，提示研究結果可能低估了干預措施帶來的益處。

4. 認知功能訓練

最初的流行病學研究證據(jù)表明認知刺激活動有利于認知功能保持、降低癡呆風險。一項研究在評估了受試者基線期參與7項常見認知智力刺激活動的頻率后，對801位非癡呆老年受試者進行了隨訪追蹤，共4.5年，結果顯示認知活動評分每增加1分，阿爾茨海默病風險降低33%。一項納入了22個縱向隊列研究共29279參與者的薈萃分析（中位隨訪時間7.1年）顯示高腦儲備對認知的保護作用明顯優(yōu)于低腦儲備，此處腦儲備包括教育，職業(yè)和智力刺激活動。這項研究結果提示，認知儲備不是靜態(tài)的，而是可以在后期生活中通過認知干預進行調控。

研究表明，在健康老年人中進行單一認知域或推理訓練可得到廣泛的認知改善，但不能預防認知下降或者癡呆。2802健康老年人（65～94歲）被隨機分組接受關于注意力、記憶力和推理能力的訓練，結果顯示認知改善均發(fā)現(xiàn)在被訓練的認知域，隨訪10年仍可觀察到功能獲益。一項在6742位（2912位年齡大于60歲）受試者進行的在線認知功能訓練研究分為3組：推理功能訓練組，一般認知功能訓練組和對照組，盡管在超過6個月后受試者中途退出率較大，推理訓練仍然顯示了對執(zhí)行功能（效應量值d=0.42），日常生活能力（d=0.15）和語言學習（d=0.18）的獲益。一些商業(yè)性的大腦訓練項目聲稱可以防止認知衰退，目前被廣泛推廣，但尚未得到循證醫(yī)學證據(jù)支持。

5. 運動與體力活動

關于健康老年人運動與認知關系的隨機對照研究結果并沒有比縱向隊列研究結果預期的要好。運動對健康老年人的認知功能改善的薈萃分析結果并沒有得到統(tǒng)一的證據(jù)支持，部分獲益僅限于特定的認知域。一項薈萃分析納入了25項有氧運動、耐力訓練和太極運動研究，其中15項研究均報道運動可改善執(zhí)行功能、記憶力或綜合認知，然而，薈萃分析結果顯示：耐力訓練組較伸展／張力組的推理能力有所改善，太極相對于無運動的對照組在信息處理速度和注意方面得到獲益，而運動組與對照組在其余26項的對比中均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異。對健康成人有氧運動的29項研究（其中3項研究受試者為輕度認知障礙患者）進行的薈萃分析顯示，運動對輕度認知障礙患者的記憶力有所改善。一項納入100名輕度認知障礙患者的隨機對照研究結果顯示，耐力訓練在6個月時可以顯著改善初步認知結果和ADAS-cog評分，在18個月時可觀察到執(zhí)行功能的改善。運動和體力活動改善認知功能和預防癡呆的潛在機制可能是間接得調控其他癡呆的危險因素，如肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高膽固醇血癥和一般心血管疾病，或者直接促進神經(jīng)再生、增加腦血流量、提高BDNF濃度等。一項在55～80歲健康成年人中開展的隨機對照試驗結果顯示有氧運動（與伸展／張力運動相比）可增加海馬體積、改善記憶。隨機對照研究顯示的個體不一致性可能與運動相關神經(jīng)可塑性的個體差異有關，另外，運動的保護性效應需要經(jīng)年的積累，非短時間達成，而且喜歡運動的人群可能在其他一些方面也與非運動人群不同?？傊P于體力活動是否可以降低癡呆風險的證據(jù)尚不足夠充分。

6. 社會參與

縱向研究結果發(fā)現(xiàn)社會活動參與可預防或延緩癡呆，但目前尚缺乏干預性研究的證據(jù)。研究報道，獨居、未婚、離婚、喪偶人群的全因性癡呆風險增加。薈萃分析結果顯示社會活動參與度較低和社會接觸頻次較低的人群癡呆發(fā)病風險增加，而在社會接觸滿意度較低的人群中并未觀察到該現(xiàn)象。由于一些研究隨訪時間較短，限制了社會交往與癡呆風險因果關系結論的獲得。與正常人相比，癡呆患者社會交往動力不足，社會活動參與存在一定困難，并可能因此產(chǎn)生局促不安，甚至會出現(xiàn)迷路丟失等。社會規(guī)范和對認知衰退者的低容忍度可能會導致癡呆患者社會孤立增加。研究報道，認知障礙早期患者在人群中感覺更加孤獨。許多家庭成員可能會有意增加與癡呆患者的接觸，但隨著病情的加重，這種拜訪和接觸可能會逐漸減少，因為他們會在這種交往中感到沮喪甚至懷疑這種接觸對患者是否是有利的。關于社會活動對認知影響的干預性試驗非常少。一項隨機對照試驗證明社會活動可顯著改善受試者的執(zhí)行功能，而另外一項在主觀記憶障礙人群中開展的以認知訓練、健康促進課程、圖書俱樂部作為干預措施的研究并未發(fā)現(xiàn)組間差異。

7. 多模式干預策略

FINGER(Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability)是芬蘭開展的一項用于評價多重危險因素干預措施對癡呆高危人群維持認知功能作用的大型隨機對照臨床試驗，受試者為600多位60歲以上的老年人群，其癡呆風險依據(jù)年齡、性別、教育程度、收縮壓、總膽固醇濃度和體力活動評估，干預措施包括膳食干預、體育鍛煉、認知功能訓練和血管危險因素管理，高強度的干預（包括專業(yè)醫(yī)師人員和培訓師參與的共300小時的約200場會議）持續(xù)2年余。研究結果顯示，干預組較對照組有中等的認知功能改善，主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能和信息處理速度上，而非記憶。盡管研究顯示出生活方式干預在癡呆高危人群中存在認知改善作用，但考慮到研究的高強度性，其作用產(chǎn)出相對較小。多模式癡呆預防干預策略需在更多不同的人群，采用不同的模式，進行進一步的驗證。早期干預和長期隨訪是驗證多模式癡呆預防干預策略有效性的重要條件。

PreDIVA（Prevention of dementia by intensive vascular care）是荷蘭開展的主要評價心血管危險因素的綜合干預措施對于癡呆患病率的影響的一項隨機對照研究，共納入3526位受試者（70～78歲），為期6年。干預的風險因素主要包括吸煙，膳食，體力活動，體重和血壓，血糖和血脂水平每2年評估一次。若期間發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病、血脂異常，則給予藥物治療。研究結果顯示干預組與對照組間癡呆發(fā)病率無統(tǒng)計學差異（HR0.92, 95% CI 0.71～1.19）。研究者認為該陰性結果可能源于受試人群心血管危險因素較少，削弱了干預措施對于風險因素的影響。隨后的一篇社論指出，該研究中，在基線期未使用而在隨訪過程中加用抗高血壓藥物治療的受試者在干預組中較對照組高10%以上，這部分受試者可能因此而癡呆患病率降低。這些研究成果說明靶向癡呆干預措施的重要性，及須設定更加明確的風險因素與癡呆的模型。

MAPT（multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints）為納入70歲以上人群共1525名受試者的隨機對照試驗，探討ω-3多不飽和脂肪酸與多種認知干預措施（體力活動，認知訓練，膳食營養(yǎng)）的單獨／聯(lián)合應用對認知功能的影響，為期3年余。研究結果顯示，干預組與對照組的初步認知功能評分無統(tǒng)計學差異。受試者中大多數(shù)人受過高等教育，生活方式健康。探索性的事后分析顯示兩組多模式干預組結局較對照組良好，特別是對于高心血管風險因素和腦部影像存在病變者。另外，尚有一部分多模式干預策略研究尚在開展，如HATICE Trial（Healthy Ageing Through Internet Counselling in the Elderly），結果有待進一步觀察。

盡管癡呆多在老年時期被診斷，但其病理學改變可發(fā)生在數(shù)十年前。越來越多來自于流行病學、臨床、影像和生物學標記物的研究證據(jù)表明，癡呆，尤其是阿爾茨海默病，可能是一種臨床上無聲的疾病，在終末期的特點表現(xiàn)為癡呆。雖然目前尚需要更多的隨機對照試驗進一步確定癡呆預防干預措施的成效性，以及為大型公眾健康干預措施方案提供更多的依據(jù)，但公共衛(wèi)生干預措施在影響疾病進程中的獲益已眾所周知。因此，通過對可調控風險因素（如青少年時期良好的教育，加強鍛煉和體力活動，減少吸煙，治療高血壓、糖尿病、聽力損害等）進行干預或許可預防或延緩癡呆發(fā)病。

參考文獻：LivingstonG, Sommerlad A, Orgeta V, et al. Dementia prevention, intervention, andcare[J]. The Lancet, 2017.