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馬靄雯，徐兵河 國家癌癥中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 年輕乳腺癌較老年乳腺癌侵襲性更強，預(yù)后更差，但年齡界限并不清晰，年齡作為預(yù)后因素是否為連續(xù)性變量仍需論證。其中年輕妊娠相關(guān)乳腺癌患者具有特殊的臨床及預(yù)后特征。本文將25歲及以下乳腺癌定義為極年輕乳腺癌，對其遺傳學(xué)因素、臨床病理特征、預(yù)后、治療以及妊娠相關(guān)乳腺癌等進行綜述，以期為更佳治療選擇提供幫助。 通信作者：徐兵河（xubinghe@csco.org.cn） 原文參見：中國腫瘤臨床. 2017;44(13):640-643. 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤【1】。與西方國家相比，中國乳腺癌發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢，且發(fā)病更年輕化【2】。年輕乳腺癌具有更強的侵襲性和更差的預(yù)后。年輕乳腺癌多定義為確診年齡在35或40歲以下的乳腺癌，但腫瘤生物學(xué)行為隨著人體內(nèi)分泌、微環(huán)境調(diào)控而變化，年齡作為預(yù)后因素是否為連續(xù)性變量仍需論證。本文將25歲及以下乳腺癌定義為極年輕乳腺癌，其顯示出特有的臨床病理表現(xiàn)，但極年輕乳腺癌發(fā)病率過低，每個中心的樣本量較少，單一研究結(jié)論可信度較低。目前缺乏針對極年輕乳腺癌的綜述，且治療指南仍參照年長者制定，為更好地對治療決策提供幫助，現(xiàn)對25歲及以下極年輕乳腺癌研究進展進行綜述。 1 年輕乳腺癌相關(guān)的遺傳學(xué)因素 25歲是青春期后的第一個時間節(jié)點，也是非上皮來源腫瘤為主向上皮來源腫瘤為主轉(zhuǎn)化的重要年齡點，因此25歲以下發(fā)病的乳腺癌更可能與基因及危險因素暴露相關(guān)【3】。 遺傳性乳腺癌患者占乳腺癌總?cè)藬?shù)的5%～10%，多為攜帶常染色體顯性遺傳的BRCA1/2基因。因限于診斷條件，具有乳腺癌或卵巢癌陽性家族史可作為對攜帶此基因的提示。Dimitrakakis等【3】對28例25歲以下乳腺癌患者中的12例進行BRCA1/2基因檢測，發(fā)現(xiàn)25%均攜帶此基因，但其陽性家族史的比例并未與絕經(jīng)前婦女有顯著性差異。針對年輕乳腺癌體細胞突變的研究較少，主要集中于TP53和PIK3CA基因，且PIK3CA突變率基本與年長者一致【4】。在對于其他與年輕乳腺癌相關(guān)基因的探索中，Azim等【5】利用兩個獨立數(shù)據(jù)庫（分別含1188和2334例患者）對早期報道的近50個候選基因進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)年輕患者（年齡≤40歲）的BRCA1突變型、乳腺干細胞、管腔祖細胞的基因集高表達，以及核因子κB受體活化因子配體（RANKL）和c-kit亦高表達。其中，BRCA1突變型、管腔祖細胞基因及c-kit基因的高表達解釋了年輕乳腺癌更易表現(xiàn)為基底細胞型。而RANKL基因不僅能刺激破骨細胞生成，還是孕激素受體調(diào)節(jié)基因，在乳腺癌從生成到轉(zhuǎn)移的全過程中都起到重要作用，對BRCA1突變型細胞株進行RANKL的阻斷可以抑制腫瘤的生成【6】。 2 極年輕乳腺癌生物學(xué)特征及預(yù)后 2.1 臨床特征 目前共有9個單中心對25歲以下極年輕乳腺癌患者進行了研究報道，多數(shù)研究患者＜50例，占所有乳腺癌比例0.13%～1.17%【3,7-14】。與老年乳腺癌相比，年輕乳腺癌更具有侵襲性，腫瘤體積較大，患者的腫瘤中位大小均≥20mm，發(fā)展中國家相對更大?？赡艿脑虺[瘤侵襲性強而增長迅速外，也是因無法早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，從癥狀出現(xiàn)到確診的中位延遲期為1～7.5個月。其中，Kothari等【10】報道的13例患者雖中位診斷延遲期僅4周，但腫瘤體積隨著診斷延遲期增加有增大的趨勢（T1、T2、T3的中位診斷延遲期分別為3.0、7.0、14.5周）。極年輕乳腺癌的早期診斷十分具有挑戰(zhàn)性，年輕女性多有不特異的乳房腫塊，且與老年女性相比，其體格檢查和乳腺影像學(xué)的準(zhǔn)確性更低。有大型研究認為，25歲以下女性進行針吸細胞學(xué)或組織芯片活檢應(yīng)該慎重【15】，建議僅將體格檢查和/或影像學(xué)可疑的患者作為針吸細胞學(xué)/組織芯片活檢的對象，減少患者的痛苦并減輕經(jīng)濟壓力。因而，除了對于基因易感性的年輕女性外，25歲以下女性的針吸細胞學(xué)/組織芯片活檢并不包含在標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌診療常規(guī)中。 2.2 病理特征及分子分型 極年輕乳腺癌的病理類型以浸潤性導(dǎo)管癌為主（79%～92%），組織學(xué)分級Ⅲ級比例高（44%～75%），淋巴結(jié)陽性比例大（23%～63%），易有脈管侵犯，ER陽性低（30%～62%），過表達HER2（11%～35%）及異常p53表達【3,7-14】。唯一Ⅲ級比例偏低的報道也未見低級別腫瘤（Ⅰ級為0，Ⅱ級92.9%，Ⅲ級7.1%）【8】。管腔A及管腔B亞型的比例，在不同研究中有較大區(qū)別，可能因亞型的定義有細微區(qū)別，且Ki-67在不同實驗室間存在差異的原因。不同亞型之間的腫瘤行為存在區(qū)別，Wang等【12】發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌和HER2過表達型腫瘤的T分期及N分期均高于管腔A型。雖然35歲或40歲以下年輕乳腺癌與年老患者的病理學(xué)特征具有顯著性差異，但對于26～35歲年齡組與25歲以下年齡組是否有顯著性差異，尚存在爭議。Cancello等【16】將35歲以下分為：25歲以下、25～29歲及30～34歲年齡組，分別為22、123、352例，結(jié)論顯示三組間組織學(xué)分級具有顯著性差異（P=0.01），Ⅲ級比例分別為81.8%、66.7%、56.5%，但三陰性乳腺癌和HER2過表達型比例在三組間并無顯著性差異。Kothari等【10】對僅納入的15例25歲以下乳腺癌與同中心同時期的26～35歲118例乳腺癌進行比較，未發(fā)現(xiàn)Ⅲ級、ER、HER2表達或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在顯著性差異。 2.3 預(yù)后影響因素 諸多文獻已提示年齡是乳腺癌的獨立危險因素【5,17-18】，35歲以下乳腺癌較年老患者有著較低的生存率和較高的局部及遠處轉(zhuǎn)移率，但25歲以下年齡患者的預(yù)后是否更差仍有爭議。Kothari等【10】將有隨訪的13例25歲以下年齡組與26～35歲年齡組患者按腫瘤大小、期別及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行1：3配對后，發(fā)現(xiàn)兩組生存無顯著性差異。Cancello等【16】將年齡作為連續(xù)變量或?qū)?5歲以下患者再細分為三個年齡亞組，均未見生存差異。但因上述兩項研究納入病例數(shù)過少，診斷效能有限。一項其他年齡組的大型系列研究【17】提示發(fā)現(xiàn)，在激素受體陽性或未知的患者中，乳腺癌患者30歲以下年齡組較30～34歲年齡組生存結(jié)局更差，死亡的風(fēng)險隨年齡的減小每年增加5%，但在激素受體陰性的患者中并未發(fā)現(xiàn)此趨勢。這與在其他年輕人群中的研究結(jié)果相符【19】。 因此對于年齡相關(guān)乳腺癌預(yù)后特征，尚需探索其深層的原因。除激素受體外，分析結(jié)果顯示診斷延遲＞3個月及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響25歲以下乳腺癌患者總生存期和無進展生存期的獨立預(yù)后因素【13-14】。雖然過度延遲（時間＞1年）與預(yù)后不良相關(guān)，但Kothari等【10】未發(fā)現(xiàn)以3個月為界限的診斷延遲與預(yù)后有顯著相關(guān)性。另外，基因標(biāo)記物的檢測在年齡相關(guān)性的預(yù)后診斷中也具有價值【5】，近期一項基于乳腺癌70-基因檢測的Ⅲ期臨床試驗顯示，35歲以下患者基因分析結(jié)果中的高危比例高于其他年齡組，而臨床與基因分析均為高?；颊撸A(yù)后最差【20】，此結(jié)果對極年輕乳腺癌也具有提示意義。 3 妊娠相關(guān)乳腺癌 妊娠相關(guān)乳腺癌是年輕乳腺癌中特有的類型，中國一項研究顯示，該中心全部25歲以下乳腺癌患者比例高達22%【13】，成為不可忽視的群體，且該比例可能因中國全面開放“二胎”政策進一步提高。以往研究顯示妊娠相關(guān)乳腺癌在腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移枚數(shù)、疾病分期方面均高于非妊娠相關(guān)乳腺癌，且ER、PR陰性比例更高【21】，但預(yù)后結(jié)論不一。近期的一項薈萃分析【22】納入了1969年至2015年間的病例對照或隊列研究，結(jié)論是妊娠相關(guān)乳腺癌相比非妊娠患者死亡率升高，風(fēng)險比為1.46（95%置信區(qū)間為1.17～1.82）。但該分析納入的各個研究存在偏倚，包括妊娠相關(guān)乳腺癌時間界定的不同，部分研究樣本量偏小，各研究治療方式和隨訪時間也均有區(qū)別。該研究亞組分析顯示，產(chǎn)后診斷為乳腺癌的患者預(yù)后不良，這與另一項薈萃分析結(jié)論一致【23】。尤其對于產(chǎn)后1年內(nèi)確診的乳腺癌患者，預(yù)后更差。其原因可能是產(chǎn)后4～6個月乳房從哺乳狀態(tài)向哺乳前狀態(tài)轉(zhuǎn)變的過程，期間的微環(huán)境包含多種具有促進腫瘤擴散作用的因子【24】。而單獨針對妊娠期確診的乳腺癌，隊列/病例對照研究均顯示生存無顯著性差異【25-26】。提示妊娠期和哺乳期的生物學(xué)特征有所區(qū)別，應(yīng)分開評估。妊娠期確診為乳腺癌的患者與相同分期乳腺癌比較，預(yù)后可能較好，但需警惕妊娠期乳腺癌因易延誤治療而進展。4治療選擇年輕乳腺癌患者的治療具有挑戰(zhàn)性。一方面，其腫瘤具有諸多預(yù)后不良的生物學(xué)特性；另一方面，治療需考慮年輕患者特有的生存質(zhì)量問題，如生育保留、身體形象、性生活障礙等。醫(yī)生需權(quán)衡各種治療方式的利弊，以提供一個有質(zhì)量的健康保障。由于25歲以下乳腺癌患者數(shù)據(jù)極少，目前文獻多討論35歲以下乳腺癌治療決策。簡要總結(jié)如下： 3.1 手術(shù)治療 年輕乳腺癌選擇乳房全切術(shù)還是保乳術(shù)仍存有爭議。保乳術(shù)可減少由于形體改變造成的術(shù)后心理壓力；但根據(jù)第13屆圣加侖國際專家共識，對于35歲以下乳腺癌患者選擇保乳治療應(yīng)該謹慎，因其有可能增加復(fù)發(fā)的危險，盡管一項針對35歲以下納入1381例患者、隨訪期11年的研究依然未發(fā)現(xiàn)選擇保乳術(shù)或全切術(shù)對預(yù)后產(chǎn)生顯著性差異【27】。 3.2 內(nèi)分泌治療 激素受體陽性的患者中35歲以下年齡組較年老組有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，研究結(jié)果表明，35歲以下、激素受體陽性的年輕乳腺癌患者可以從卵巢功能抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑的輔助治療中獲益更多【28】。 3.3 輔助化療 年齡本身即為乳腺癌高危因素，Cardoso等【20】研究發(fā)現(xiàn)，對于臨床高?；颊撸?4%確診年齡≤50歲、48%為淋巴結(jié)陽性、93%組織學(xué)分級Ⅱ～Ⅲ級），即使基因檢測為低危，輔助化療仍能帶來生存獲益的趨勢，意向性治療人群的5年無病生存率提高2.8%，5年總生存率提高1.4%。5結(jié)語年輕乳腺癌患者的臨床病理及預(yù)后特征與老年患者有顯著區(qū)別，但提出極年輕乳腺癌概念是否有必要仍存在爭議。目前最大的限制是25歲以下年齡組的樣本量極小，致使小概率的事件可產(chǎn)生較大影響；同時為了收集樣本通常觀察年限較長，期間存在檢測技術(shù)革新、治療方式改變等差異，產(chǎn)生異質(zhì)性，加之資料不全、失訪率高，難以得到清晰結(jié)論。目前中國乳腺癌呈年輕化趨勢，年輕乳腺癌已得到越來越多的重視，期待大樣本臨床對照研究能為這一特殊人群提供診療支持。 參考文獻
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