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乙肝治療藥物研究新進(jìn)展：在希望和挫折中艱難前行 HBV感染一般病癥進(jìn)程緩慢，無(wú)明顯的癥狀，而且大多數(shù)HBV感染者無(wú)長(zhǎng)期抗病毒治療的心理準(zhǔn)備，很容易錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，造成不可挽回的肝損傷。臨床上，HBV治療的主要目標(biāo)是提高患者的生活質(zhì)量，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展，通常可分為四個(gè)層次。 第一層次，也是最基本的層次，長(zhǎng)期有效地抑制住乙型肝炎病毒基本不復(fù)制，在臨床上也就是使病毒DNA降到檢測(cè)值以下；第二個(gè)層次，有效降低肝損傷、減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化程度，達(dá)到肝臟組織細(xì)胞學(xué)改善；第三個(gè)層次，實(shí)現(xiàn)E抗原(HbeAg)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即陽(yáng)轉(zhuǎn)陰。第四個(gè)層次，表面抗原的消失，也就是說(shuō)，檢測(cè)不出，通常達(dá)到這個(gè)目標(biāo)需要較長(zhǎng)的時(shí)間，而且不同亞型的HBV，表面抗原的清除難度差異較大，亞洲地區(qū)(B型和C型HBV)清除難度較歐美地區(qū)的大，但做到HBV病情的控制，還是能夠?qū)崿F(xiàn)的。 HBV治療手段 1.免疫調(diào)節(jié)治療 免疫療法是病毒感染的重要治療手段，通過(guò)刺激人體的免疫系統(tǒng)，抑制病毒復(fù)制，達(dá)到控制病情的目標(biāo)。干擾素(Interferon)是HBV治療常用的免疫調(diào)節(jié)劑，分為IFNα、IFNλ和IFNγ，采用注射給藥，藥效的個(gè)體差異性較大，一般來(lái)說(shuō)年輕人的使用效果要優(yōu)于中老年人，但存在較多的副作用，如腹脹腹痛、惡心嘔吐，還可能誘發(fā)抑郁，而且價(jià)格也較高，長(zhǎng)效干擾素一個(gè)療程可能需花費(fèi)數(shù)萬(wàn)元。除干擾素外，胸腺素也是常用的一類HBV免疫調(diào)節(jié)治療藥物。 2.核苷/核苷酸類似物 除了采用細(xì)胞因子(干擾素和胸腺素)的治療手段外，抗病毒藥物也是HBV治療的重要手段。目前獲批的HBV抗病毒藥物主要有五個(gè)，拉米夫定是最先獲批的HBV抗病毒藥(1995年上市)，是一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能夠有效降低血清中的DNA拷貝數(shù)，但是需要長(zhǎng)期用藥，而且易反彈，即使短期用藥也容易產(chǎn)生耐藥性。 替比夫定作為一種選擇性的慢性HBV抗病毒藥物，于2006年獲得FDA批準(zhǔn)，2007年獲得CFDA批準(zhǔn)，主要作用于HBV的DNA聚合酶，安全性和藥效均比拉米夫定好，不易產(chǎn)生耐藥性，而且是唯一的可用于孕婦的HBV抗病毒藥物，但可能會(huì)造成橫紋肌溶解。 恩替卡韋于2005年獲得FDA批準(zhǔn)，是一種有效的選擇性HBV聚合酶抑制劑，不易產(chǎn)生耐藥性，抑制作用是拉米夫定的300倍。 阿德福韋是一種競(jìng)爭(zhēng)性的DNA鏈終止劑，并且還能夠誘導(dǎo)內(nèi)源性干擾素的生成，對(duì)拉米夫定耐藥的患者仍然有效。阿德福韋最初被開(kāi)發(fā)用于HIV的治療，1999年，有研究表明高劑量的阿德福韋易引起嚴(yán)重的腎毒性，F(xiàn)DA拒絕了其用于HIV抗病毒治療的申報(bào)，于是Gliead中斷了阿德福韋的抗HIV研究，而抗HBV的研發(fā)保留了下來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)阿德福韋在10mg的低劑量攝入時(shí)，有明顯的HBV抑制活性，腎毒性也得以減輕，2002年FDA批準(zhǔn)了阿德福韋的HBV用藥申報(bào)。 替諾福韋是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是目前綜合考量下治療HBV效果最好的藥物，分別于2001和2008年被FDA批準(zhǔn)用于HIV及HBV的治療。 除了上述幾種藥物外，還有一些其他的抗病毒藥物，針對(duì)不同的患者，需要采用不同的治療策略，HBV的治療沒(méi)有萬(wàn)能藥！ 3.在研新藥 中國(guó)是世界上乙肝問(wèn)題最為突出的國(guó)家之一，尤其是90年代末和新世紀(jì)初期，乙肝讓國(guó)人聞之色變，隨著中國(guó)醫(yī)藥科技實(shí)力的增長(zhǎng)，乙肝變得不再那么可怕，但仍然缺乏有效的治愈手段，所能做的只是穩(wěn)定病情發(fā)展，國(guó)內(nèi)新生的一批具有較強(qiáng)科研實(shí)力的企業(yè)以及研究機(jī)構(gòu)，在乙肝新藥的研發(fā)上取得長(zhǎng)足的進(jìn)展，雖說(shuō)目前還未有獲批的藥物，但前景值得期待。 ①治療性乙肝疫苗 傳統(tǒng)意義上，疫苗并不具備治療功效，僅僅只能刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗體，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)致病原的免疫作用。上個(gè)世紀(jì)末期，免疫學(xué)的發(fā)展使人們發(fā)現(xiàn)疫苗有新的用途，即可以治療一些難治的疾病，主要原理是通過(guò)打破機(jī)體免疫耐受(喚醒未對(duì)抗原產(chǎn)生特異性應(yīng)答的T細(xì)胞B細(xì)胞)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，增強(qiáng)特異性免疫反應(yīng)，從而起到積極治療作用，簡(jiǎn)單說(shuō)就是在感染致病原后，通過(guò)“疫苗”刺激人體免疫系統(tǒng)，達(dá)到消滅致病原的目的。理論上講，治療性疫苗的前景非常誘人，尤其是對(duì)那些很難治療的疾病，如HIV、HBV、腫瘤等，目前已有多個(gè)乙肝治療性疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn) a.治療性乙肝疫苗之重慶啤酒 1998年12月重慶啤酒收購(gòu)重慶佳辰生物工程有限公司，介入乙肝疫苗項(xiàng)目，到2015年12月16日的項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓，中間歷時(shí)17年，期間，重慶啤酒股價(jià)一路攀升，一度達(dá)到82元每股，市值近200億，然而，最終慘淡的臨床數(shù)據(jù)擊碎了美夢(mèng)，重啤也因此一蹶不振，最后被嘉士伯收購(gòu)，事實(shí)真相如何，我們不得而知，但也從側(cè)面應(yīng)證了征服HBV，絕非易事。 b.治療性乙肝疫苗之“乙克” 乙克目前正處于IIIB臨床階段，預(yù)計(jì)2017年底發(fā)布最新臨床數(shù)據(jù)，其主導(dǎo)開(kāi)發(fā)者聞?dòng)衩方淌谑侵袊?guó)治療性乙肝疫苗的先驅(qū)者，早在上個(gè)世紀(jì)八十年代就開(kāi)始進(jìn)行治療性疫苗的研究工作，1993年創(chuàng)建了用乙肝疫苗及抗乙肝免疫球蛋白組成新型的治療性疫苗，該疫苗由復(fù)旦海泰研發(fā)，2015年“華麗家族”通過(guò)股權(quán)置換持有復(fù)旦海泰22%股權(quán)，華麗家族會(huì)不會(huì)成為下一個(gè)重慶啤酒，2017年底的臨床數(shù)據(jù)將會(huì)給出答案。 除了上述兩家公司外，廣州拜迪(臨床二期)、Wittycell(臨床三期)等公司也有處于臨床試驗(yàn)期的治療性乙肝疫苗，未來(lái)五年之內(nèi)，治療性乙肝疫苗應(yīng)該會(huì)有比較大的突破，很值得期待，如若成功，徹底治愈HBV將不再是難題！ ②新化學(xué)藥 2016年11月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Gliead的乙肝新藥Vemlidy (替諾福韋艾拉酚胺，以下稱TAF)的申請(qǐng)， 這是近十年來(lái)首個(gè)獲批的乙肝新藥，每日25mg，用于治療伴有代償性肝病的慢性乙型肝炎。TAF是乙肝用藥替諾福韋(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)的前藥，它大大提高了藥物在血液中的穩(wěn)定性，因此和替諾福韋相比，TAF的生物利用提高，降低了劑量，由此可以避免替諾福韋帶來(lái)的腎毒性，但TAF也存在有乳酸中毒、肝臟腫大以及治療后乙肝急劇加重的風(fēng)險(xiǎn)，目前TAF還未登陸中國(guó)市場(chǎng)，但已獲得日本衛(wèi)生勞動(dòng)部的批準(zhǔn)。 比較有意思的是，TAF和索非布韋的磷酸酯側(cè)鏈結(jié)構(gòu)是一樣的(圖六)，兩者都采用了氨基磷酸酯的前藥策略，從效果來(lái)看，索非布韋是極為成功的，而TAF還需要四期臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。 與TAF類似，甲磺酸帕拉德福韋(Pradeforir Mesylate)是世界上首個(gè)乙肝靶向治療新藥，其原理是通過(guò)化學(xué)修飾滅活藥物的生物特性，直至其被肝臟特異性酶P450所切斷，然后靶向濃集于肝臟，大幅降低了腎臟和血液中藥物濃度。帕拉德福韋的研制成功標(biāo)志著我國(guó)肝靶向新藥研究取得重大突破，該藥目前有西安新通藥業(yè)主持研發(fā)，其藥理毒理、Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究工作均在國(guó)外完成，而且已獲得了FDA三期臨床批件。 異噻氟定(Isothiafludine)是通過(guò)對(duì)海洋天然產(chǎn)物L(fēng)eucamide A罕見(jiàn)的雙雜串聯(lián)結(jié)構(gòu)單元進(jìn)行多樣性合成，并經(jīng)深入系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，獲得的具有全新結(jié)構(gòu)的非核苷類抗乙肝病毒候選藥物。現(xiàn)有研究表明，該藥物抗病毒作用機(jī)理新穎，能誘導(dǎo)HBV核心蛋白異常組裝，形成不含病毒核酸的空泡核殼體，且藥效顯著，與目前抗乙肝病毒作用最強(qiáng)的陽(yáng)性對(duì)照藥拉米夫定的抗病毒作用相當(dāng)，更為重要的是，異噻氟定不僅強(qiáng)烈抑制野生型病毒株的HBV-DNA復(fù)制，而且對(duì)拉米夫定耐藥病毒株的HBV-DNA同樣具有強(qiáng)烈的抑制作用，將為臨床出現(xiàn)的核苷類藥物耐受乙肝病人提供新的治療希望。目前該藥處于臨床I期階段，由上海藥物所主持研發(fā)。 美他卡韋(Metacavir)腸溶膠囊作為一種新型的抗乙肝病毒藥物，結(jié)構(gòu)新穎，在細(xì)胞內(nèi)被磷酸化并與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制HBV- DNA復(fù)制過(guò)程，由南京長(zhǎng)澳藥業(yè)主持研發(fā)，目前已進(jìn)入臨床II期。 沈陽(yáng)藥科大學(xué)宮平教授課題組在對(duì)5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯類化合物進(jìn)行抗流感病毒研究的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)該類化合物對(duì)乙肝病毒具有顯著的抑制作用，并對(duì)其進(jìn)行深入研究，得到體內(nèi)外抗病毒藥效強(qiáng)、毒性低的化合物，命名為鹽酸艾咪朵爾。2008年9月22日獲得CFDAⅠ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)批件，后來(lái)沈陽(yáng)藥科大將該藥的國(guó)內(nèi)專利作價(jià)4000萬(wàn)轉(zhuǎn)讓給天津金泰源藥業(yè)。 Besifovir是韓國(guó)研發(fā)的抗HBV藥物，目前已獲得韓國(guó)食藥監(jiān)的上市批準(zhǔn)，Besifovir是一種新型的單極核苷磷酸酯。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿德福韋和替諾福韋相似，在肝臟和腸道中轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)B80331，然后進(jìn)一步代謝為L(zhǎng)B80317。LB80317是該藥物的活性成分，它是單磷酸鳥(niǎo)苷的類似物，它也可以通過(guò)磷酸化為雙磷酸和三磷酸形式，使HBV的復(fù)制受到抑制。 伐托他濱雙鹽酸鹽是Idenix和諾華共同研發(fā)的HBV抗病毒藥物，目前還處于二期臨床階段，但是很久未更新，具體進(jìn)展，不得而知。 除了上述幾種已開(kāi)展臨床研究的化合物外，還有RO7049389、RO706293、REP-2165、HEISCO-149、甲磺酸莫非賽定、HS-10234、JNJ-56136379、REP-2055、替芬泰等也進(jìn)入了臨床研究階段，其中有很多都是由中國(guó)本土制藥企業(yè)研發(fā)，如江蘇豪森、海思科、貴州百靈等。 新藥研發(fā)絕非易事，很多備選藥物甚至倒在臨床三期，對(duì)于抗HBV藥物的開(kāi)發(fā)同樣也是如此，不過(guò)，縱使困難再多，希望總是存在的，HCV已經(jīng)有了索非布韋，那么HBV也終有被克服的那一天！ 運(yùn)營(yíng)人員： 唐駿 MX002 |
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