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美國肝膽胰學(xué)會回顧當(dāng)前有關(guān)膽囊癌的治療證據(jù)，并建立實踐指南，現(xiàn)整理如下，以供大家學(xué)習(xí)。 美國肝膽胰學(xué)會于 2014 年 1 月 15 日主辦了一場專家共識會議，旨在回顧當(dāng)前有膽囊癌 （gallbladder carcinoma， GBC） 治療的證據(jù)，以建立實踐指南。總體上，在 GBC 高發(fā)區(qū)， 膽囊標(biāo)本常規(guī)應(yīng)包括至少 3 塊組織切片以及膽囊管邊緣。對于不典型增生或已診斷為癌的標(biāo)本，應(yīng)廣泛取樣。 若患者適合手術(shù)，則直徑 > 1 cm 和影像學(xué)證實有血管蒂的膽囊息肉應(yīng)行外科切除。疑診或確診為 GBC 的患者至少應(yīng)行橫斷面對比成像和診斷性腹腔鏡檢查。淋巴結(jié)清掃術(shù)應(yīng)充分評估任何可疑區(qū)域淋巴結(jié)、主動脈腔靜脈區(qū)域淋巴結(jié)，至少獲得 6 個淋巴結(jié)標(biāo)本。確診有 N2 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者不會獲益于根治術(shù)， 應(yīng)接受全身和（或）姑息治療。早期腫瘤（T1b～2 期）的首次切除術(shù)應(yīng)包括臨近肝臟組織的整塊切除。 除非患者處于晚期或體能狀態(tài)差，膽囊切除術(shù)后病理偶然診斷為 T1b、T2 或 T3 期的患者，應(yīng)再次手術(shù)切除，包括完全肝門部淋巴結(jié)清掃以及為達(dá)到切緣陰性（R0）的膽管切除。術(shù)前分期為 T3 或 T4N1 期的患者應(yīng)參與新輔助化療的臨床試驗。對于 T2 ～T4N1 期 GBC 患者，R0 切除術(shù)后應(yīng)行全身輔助化療和（或）化放療。 偶然診斷的 GBC 的評估和治療 膽囊切除術(shù)后偶然診斷為 GBC 的患者再手術(shù)的主要原因包括較高的殘留病變發(fā)病率、進(jìn)一步分期對預(yù)測生存及指導(dǎo)輔助治療的能力、再手術(shù)是否能改善患者的預(yù)后。 1. 殘留病灶的發(fā)病率 殘留病灶的發(fā)病率因腫瘤原發(fā)灶的分期而不同。任何部位的殘留病灶在 T1 期患者中的發(fā)病率為 37.5% ，T2 期為 56.7% ，T3 期為 77.3% 。肝臟和（或）淋巴結(jié)殘留病灶的發(fā)病率則較低一些（T1～T3 期為 12%～46%）。一項 21 家歐洲多中心研究發(fā)現(xiàn)，T2～T3 期患者中腫瘤殘留病灶的發(fā)病率高達(dá) 82% 。一項智利的研究也得到了相似的結(jié)果，再次開腹探查術(shù)中殘留病灶的發(fā)病率為 72% 。 2. 再切除術(shù)和生存結(jié)局 目前尚缺乏前瞻性臨床試驗，但觀察性研究表明，完全切除殘留病灶能改善生存。歐洲協(xié)作組織（法國外科學(xué)會 GBC 組）研究發(fā)現(xiàn)，行再次切除術(shù)的患者 5 年生存率可達(dá) 41% ，而未行手術(shù)的患者僅為 15% 。這也證明了無論再次手術(shù)時是否有殘留病灶，完全性R0 切除均有生存優(yōu)勢。最近，多倫多大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，接受根治性手術(shù)的患者生存改善，這也支持著再次行切除術(shù)的意義。根據(jù) T 分期分別評估患者預(yù)后，再次切除手術(shù)能改善 T2～T3 期患者的生存。 多數(shù)作者認(rèn)為 T1a 期腫瘤只需行膽囊切除，而 T1b 期腫瘤是否需再次手術(shù)仍有爭議。馬爾可夫決策分析顯示，T1b 期腫瘤患者再手術(shù)可提高 5 年生存率（85.7%：61.3%） ; 患者年齡越輕，生存獲益越多；生存獲益和性別無關(guān)。最近，一項基于美國國家癌癥研究所 SEER 數(shù)據(jù)庫的研究也證實了相似的結(jié)果，根治術(shù)可提高 T1b 期腫瘤患者的生存期，而非 T1a 期。因此，偶然發(fā)現(xiàn)的 T1b、T2 和 T3 期 GBC 是再手術(shù)的適應(yīng)證。 3. 術(shù)前評估: 正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）的作用 高品質(zhì)橫斷面 CT 或磁共振成像（MRI）是標(biāo)準(zhǔn)的診斷方法，PET 檢查的價值尚不清楚。紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng) PET 檢查評估偶然發(fā)現(xiàn) GBC 患者時，僅改變 15% 患者的治療方案。Shukla 等報道了術(shù)前 PET 的經(jīng)驗。然而，當(dāng)多排 CT 檢查未能明確 M1 期患者病變時，多久做一次 PET 檢查仍不明確。 此外，33% 不可手術(shù)的患者中，CT 檢查為陰性，卻可被 PET 正確診斷，但這個分析僅納入 3 例患者。一項智利的研究發(fā)現(xiàn)，PET-CT 可改變 38% 患者的治療方案；然而，患者并非僅行 CT 或 MRI 檢查，因此尚不能推斷 PET 檢查有提高疾病診斷率的獨特作用。再手術(shù)前 PET 檢查的作用仍未明確，但當(dāng) CT 有可疑的影像學(xué)特征時，可選擇性行 PET 檢查。 4. 手術(shù)方案 （1）腹腔鏡探查分期 再次手術(shù)時，腹腔鏡探查分期應(yīng)先于剖腹探查。Goere 等對一組膽系腫瘤患者實行了這一方案， 發(fā)現(xiàn)其在 GBC 患者中的應(yīng)用價值最高（37% 的患者被鑒定為無法行切除手術(shù)）。然而，這項研究并未包括偶然診斷為 GBC 的患者，只涉及到術(shù)前影像學(xué)已發(fā)現(xiàn)較為明顯膽囊腫塊的患者。當(dāng)研究僅集中在偶然診斷為 GBC 的患者時，MSKCC 研究小組發(fā)現(xiàn)，在剖腹探查前接受腹腔鏡探查分期的患者中，20% 可通過腹腔鏡檢查確診有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。預(yù)測腹腔鏡檢查陽性的因素包括 T3 期腫瘤、低分化腫瘤和首次膽囊切除術(shù)時切緣陽性。因此，當(dāng)腹腔鏡探查分期用于 T3 期、低分化和（或）切緣陽性的患者時，其應(yīng)用價值似乎是最高的。 （2）切口的切除 鑒于腹腔鏡膽囊切除可能造成腫瘤污染， 一些作者提倡再次手術(shù)時行切口切除，以降低切口轉(zhuǎn)移率。然而，并沒有文獻(xiàn)支持這種做法。Fuks 等報道，54 例接受切口切除的患者中，僅 1 例患者有切口轉(zhuǎn)移，并很快死于腹膜轉(zhuǎn)移。切口切除并不能改善生存，且切口疝的發(fā)生率為 15% 。Maker 等也得到了相似的結(jié)論，切口轉(zhuǎn)移和全身腹膜轉(zhuǎn)移有關(guān)，但切口切除不能改善生存。因此，不必常規(guī)行切口切除。 （3）淋巴結(jié)清掃 淋巴結(jié)受累的幾率和 T 分期有關(guān)。T1b、T2 和 T3 期患者淋巴結(jié)受累發(fā)生率分別為 12% 、31% 和 45% 。 一項 2009 年的 SEER 研究表明，在 T1b 期和 T2 期患者中，與單純根治術(shù)相比，淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合根治術(shù)能改善生存。其他研究發(fā)現(xiàn)，切除 ≥ 5 個淋巴結(jié)能改善生存。 總體上，推薦切除 6 個淋巴結(jié)以便準(zhǔn)確分期。然而，多數(shù)研究所報道的淋巴結(jié)清掃的中位數(shù)量僅為 2 或 3 個，這表明需進(jìn)一步改善該領(lǐng)域現(xiàn)狀。N2 區(qū)淋巴結(jié)的活組織檢查對預(yù)后是有益的，并可用于制訂手術(shù)方式。然而，標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)僅局限于肝十二指腸韌帶內(nèi)，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍（如腹腔或主動脈旁）并不能改善預(yù)后，這是因為遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 （4）肝切除范圍 肝切除的目的是獲得 R0 切除。常規(guī)的肝大部分切除和肝部分切除（非解剖性的膽囊床切除）或標(biāo)準(zhǔn)的肝 Ⅳb/Ⅴ 段切除并不能改善生存，反而增加并發(fā)癥，這已被多項研究反復(fù)證實。只要切緣陰性，應(yīng)更少地切除肝組織。 （5）膽管切除術(shù) 與肝大部分切除術(shù)類似，常規(guī)的膽管切除術(shù)并未改善生存，反而增加并發(fā)癥。此外，膽管切除并不能獲取更多的淋巴結(jié)標(biāo)本。因此，不應(yīng)常規(guī)行膽管切除術(shù)。只有在膽囊切除時膽囊管邊緣呈陽性或需完成腫瘤學(xué)上切緣陰性的再次切除術(shù)時，才實施膽管切除術(shù)。膽囊切除術(shù)后應(yīng)給予充足的時間來治療門靜脈炎癥，這將有助于辨認(rèn)和保護(hù)膽管結(jié)構(gòu)。 5. 共識意見 （1）除非晚期腫瘤或體能狀態(tài)差，膽囊切除術(shù)后病理偶然診斷為 GBC 的患者（T1b、T2 或 T3 期）應(yīng)行再次切除術(shù)。 （2）再次手術(shù)前，患者應(yīng)行高分辨率橫斷面 CT 或 MRI 成像；應(yīng)選擇性地行 PET 檢查，以進(jìn)一步證實 CT 或 MRI 特征。 （3）腹腔鏡探查分期應(yīng)先于剖腹手術(shù)，尤其是 T3 期和具有不良病理特征的患者。不推薦常規(guī)行切口切除。 （4）再次手術(shù)應(yīng)包括肝門和肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃。不推薦常規(guī)行淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃。 （5）再次手術(shù)的目的是達(dá)到 R0 切除。除非需達(dá)到 R0 切除，不推薦常規(guī)行肝大部分切除和（或）膽管切除術(shù)。 GBC 新輔助治療和輔助化放療的進(jìn)展 1. GBC 流行病學(xué)和預(yù)后 每年，全世界有超過 14 萬人罹患 GBC，超過 10 萬例患者死于該病。女性較男性患者多；在美國，拉丁裔人群和阿拉斯加原住民的患病率特別高。 多數(shù)患者確診時即已處于腫瘤晚期，5 年生存率 < 10% 。早期手術(shù)有可能治愈，但僅少數(shù)患者（10%）適合手術(shù)，這也進(jìn)一步縮減了總生存率。 2. GBC 術(shù)后全身輔助化療的作用 因為缺乏Ⅰ級證據(jù)（Ⅲ 期隨機對照試驗），有關(guān)輔助治療的指南推薦意見是基于回顧性研究數(shù)據(jù)和專家意見。通過回顧 SEER 數(shù)據(jù)庫，研究者發(fā)現(xiàn)，輔助化放療可提高局部進(jìn)展期腫瘤患者（淋巴結(jié)或肝轉(zhuǎn)移）的生存。一項日本 Ⅲ 期隨機對照試驗證明，輔助 5-氟尿嘧啶和絲裂霉素化療能改善 GBC 患者生存。最近，一項輔助治療膽系腫瘤的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與單純手術(shù)相比，輔助治療并未顯著改善膽系腫瘤患者（其中絕大多數(shù)患者為 GBC）的生存。 然而，在亞組分析中，作者發(fā)現(xiàn)，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或行 R1 切除術(shù)的患者從輔助化放療或化療中獲益最多?；仡櫺詳?shù)據(jù)是有限的。因為多數(shù)被納入研究的患者并未行擴(kuò)大手術(shù)，所以根治術(shù)后輔助治療對于 T1b～T2 期患者的真正益處仍不確定。梅奧診所完成的一項回顧性研究表明，多數(shù)患者行擴(kuò)大根治術(shù)后輔助化放療能顯著改善生存。因此，Ⅱ 期或更晚期的 GBC 患者應(yīng)行術(shù)后輔助治療。化療包括吉西他濱、氟尿嘧啶類藥物或以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。 總的來說，輔助治療可改善高危病理特征患者（T3～T4、 N1～N2、切緣陽性）的生存。至于淋巴結(jié)陽性和切緣陰性的患者，目前缺乏充足證據(jù)以選擇輔助性化放療。SEER 數(shù)據(jù)支持輔助化放療優(yōu)于單獨化療，但其并未充分記錄化療的相關(guān)數(shù)據(jù)。此外，該數(shù)據(jù)庫所納入的患者多數(shù)未接受最佳手術(shù)方案， 因此切緣陰性的根治術(shù)后輔助化療的優(yōu)勢尚不明確。在無證據(jù)的情況下，若再分期確定無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，許多專家將給予淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陰性的患者實施輔助化療，然后鞏固化放療。輔助化放療可治療R1/2 切緣的患者。 3. 新輔助治療在局限性 GBC 患者中的作用 新輔助治療在局限性 GBC 患者中的作用仍需探索。一項智利的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，新輔助治療并無優(yōu)勢。然而，這項研究完成時，以吉西他濱為主的聯(lián)合治療 GBC 方案尚未被推薦。此外，在非手術(shù)分期的患者中，區(qū)域性放療的意義并不理想，這是因為許多患者存在腹膜或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，已超出照射區(qū)。鑒于當(dāng)前缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)、本病的侵襲性及根治手術(shù)的并發(fā)癥，臨床試驗最好能去探索新輔助治療 T3/T4/N1 期患者的價值。晚期膽管癌-02 試驗已證明，吉西他濱和順鉑的化療方案能使 80% 患者疾病得到控制，因此這是新輔助治療的最佳方案。 4. 局部進(jìn)展期和無法手術(shù)切除的 GBC 患者的治療 局部進(jìn)展期和無法手術(shù)切除的 GBC 患者的預(yù)后很差，膽道梗阻、疼痛、惡液質(zhì)和感染可能會導(dǎo)致死亡。在這些患者中，主要的姑息療法包括經(jīng)皮或內(nèi)鏡植入支架進(jìn)行膽道引流、營養(yǎng)支持、鎮(zhèn)痛和胃輕癱的治療。全身藥物治療仍是主要的方法，吉西他濱 聯(lián)合順鉑化療適用于全身狀態(tài)較好的患者 ［東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分 0～1］； 吉西他濱單藥化療適用于 ECOG 評分為 2 分的患者。在晚期膽管癌-02 試驗中，晚期 GBC 患者顯著獲益于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案。替代方案包括吉西他濱聯(lián)合卡培他濱。 5. 未來基因和靶向治療 靶向治療晚期 GBC 是很有前景的。目前，基因組測序研究已確定了許多基因突變位點，可成為靶向治療的潛在目標(biāo)，包括 ERBB2 擴(kuò)增、PI3K 家族基因突變或擴(kuò)增、FGFR 突變或融合和染色質(zhì)調(diào)節(jié)基因的畸變。表皮生長因子受體抑制劑，如厄洛替尼和西妥昔單抗，已用于 GBC 的 Ⅱ 期試驗，并取得了較好的臨床效果，但在其成為標(biāo)準(zhǔn)治療前，仍需進(jìn)一步研究證實其效果。 6. 共識意見 （1）術(shù)前分期為 T3～T4 N1 的患者預(yù)后差、并發(fā)癥多，應(yīng)考慮參加臨床試驗，以探討新輔助化療的療效。 （2）R0 切除術(shù)后，T2～T4 N1的 GBC 患者應(yīng)考慮全身輔助化療和（或）化放療。 （3）切緣陽性的 GBC 患者應(yīng)考慮輔助化放療。 （4）對于無法手術(shù)切除、局部進(jìn)展期、N2 區(qū)淋巴結(jié)陽性的患者來說，聯(lián)合吉西他濱的化療方案能有效緩解病情并延長患者生存期。 注：本文由寧崢、祁興順、李宏宇、郭曉鐘制定，發(fā)布于《臨床肝膽病雜志》雜志 2015 年 10 月第 31 卷第 10 期。 |
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