本文原載于《中華消化外科雜志》2015年第11期

膽囊癌是指發(fā)生于膽囊（包括膽囊底部、體部、頸部以及膽囊管）的惡性腫瘤。我國膽囊癌發(fā)病率占同期膽道疾病的０．４％～３．８％，位列消化道腫瘤發(fā)病率第６位，患者５年總生存率僅為５％［１－３］。膽囊癌療效的提高主要取決于對其主要高危因素的認(rèn)識，準(zhǔn)確的臨床分期和根治性手術(shù)切除方法的應(yīng)用。由于長期缺乏符合我國國情的診斷和治療規(guī)范，目前對于膽囊癌診斷和治療方法的認(rèn)識和應(yīng)用仍較為混亂。為此，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組基于循證醫(yī)學(xué)原則，通過深入論證制訂了本指南，旨在為實現(xiàn)我國膽囊癌診斷和治療過程的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化提供指導(dǎo)性意見?！?/span>

本指南中參考文獻(xiàn)及引用數(shù)據(jù)符合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量等級分類標(biāo)準(zhǔn)［４－５］，其等級由高到低分為：Ⅰ級：證據(jù)來自系統(tǒng)綜述或Ｍｅｔａ分析；Ⅱ級：證據(jù)來自１個或多個隨機對照試驗結(jié)果；Ⅲ級：證據(jù)來自前瞻性非隨機對照試驗結(jié)果；Ⅳ級：證據(jù)來自回顧性流行病學(xué)研究（隊列研究和病例對照研究結(jié)果）；Ⅴ級：描述性研究結(jié)果（病例報道和病例系列研究）；Ⅵ級：基于病例資料的專家個人意見和討論意見。本指南中診斷和治療策略的推薦等級相應(yīng)分為：Ａ級：強烈推薦，高級別（Ⅰ、Ⅱ級）證據(jù)支持；Ｂ級：推薦，中等級別（Ⅲ、Ⅳ級）證據(jù)支持；Ｃ１級：考慮推薦，低級別（Ⅴ、Ⅵ級）證據(jù)支持；Ｃ２級：不推薦，低級別（Ⅴ、Ⅵ級）證據(jù)反對；Ｄ級：強烈反對，高級別（Ⅰ、Ⅱ級）證據(jù)反對。

１．１　膽囊結(jié)石　　

約８５％的膽囊癌患者合并膽囊結(jié)石［１］。膽囊結(jié)石患者患膽囊癌的風(fēng)險是無膽囊結(jié)石人群的１３．７倍，在膽囊結(jié)石患者中，單個結(jié)石直徑＞３ｃｍ者患膽囊癌的風(fēng)險是直徑 ＜１ｃｍ者的１０倍［３］。

１．２　膽囊慢性炎癥　　

膽囊組織慢性炎癥與膽囊腫瘤關(guān)系密切。膽囊慢性炎癥伴有黏膜腺體內(nèi)的不均勻鈣化、點狀鈣化或多個細(xì)小鈣化被認(rèn)為是癌前病變。膽囊壁因鈣化而形成質(zhì)硬、易碎和呈淡藍(lán)色的瓷性膽囊，約２５％瓷性膽囊與膽囊癌高度相關(guān)［１，６－７］。

１．３　膽囊息肉　　

近 ５％的成年人患有膽囊息肉樣病變，但多數(shù)為假性息肉，無癌變可能，具體包括：由載脂泡沫狀巨噬細(xì)胞構(gòu)成的膽固醇性息肉（膽固醇沉積癥），約占６０％；膽囊腺肌癥；由肉芽組織或纖維組織構(gòu)成的增生黏膜或炎性息肉，約占１０％。膽囊息肉具有惡變傾向的特征如下：（１）息肉直徑≥１０ｍｍ（約１／４發(fā)生惡變）；（２）息肉直徑 ＜１０ｍｍ合并膽囊結(jié)石、膽囊炎；（３）單發(fā)息肉或無蒂息肉，且迅速增大者（增長速度＞３ｍｍ／６個月）。年齡 ＞５０歲膽囊息肉患者，惡變傾向增高，需動態(tài)觀察［１，８－９］。

１．４　胰膽管匯合異?！　?/span>

胰膽管匯合異常是一種先天性畸形，胰管在十二指腸壁外匯合入膽總管，喪失Ｏｄｄｉ括約肌控制功能，胰液逆流入膽囊，引起黏膜惡變，在組織學(xué)上多表現(xiàn)為乳頭狀癌。約 １０％的膽囊癌患者合并胰膽管匯合異常［１，８，１０］。

１．５　遺傳學(xué)　　

遺傳因素是膽囊癌的常見危險因素，有膽囊癌家族史者，其發(fā)病風(fēng)險增加。基因遺傳背景占膽囊結(jié)石總發(fā)病風(fēng)險的５％～２５％，有膽囊結(jié)石家族史者，膽囊癌發(fā)病風(fēng)險亦增加［１，１１］。

１．６　膽道系統(tǒng)感染　　

慢性細(xì)菌性膽管炎明顯增加了膽管黏膜上皮組織惡變的風(fēng)險。常見的致病菌是沙門氏菌（如傷寒沙門氏菌、副傷寒沙門氏菌）和幽門螺桿菌，傷寒帶菌者中膽囊癌患病率可增加１２倍；幽門螺桿菌攜帶者的膽囊癌患病率增加６倍。其發(fā)病機制可能與細(xì)菌誘導(dǎo)膽汁酸降解有關(guān)［１，１２］。

１．７　肥胖癥和糖尿病　　

肥胖癥者［體質(zhì)量指數(shù)（ＢＭＩ）＞３０ｋｇ／ｍ２］可明顯增加膽囊癌發(fā)病率，其ＢＭＩ每增加５ｋｇ／ｍ２，女性患膽囊癌風(fēng)險增加 １．５９倍，男性增加 １．０９倍。肥胖癥引起的代謝綜合征可增加患膽囊癌的風(fēng)險，如糖尿病是形成結(jié)石的危險因素，糖尿病與結(jié)石協(xié)同促進(jìn)膽囊癌的發(fā)生［１］。

１．８　年齡和性別　　

膽囊癌發(fā)病率隨年齡增加呈上升趨勢，２０～４９歲發(fā)病率為０．１６／１０萬；５０～６４歲為１．４７／１０萬；６５～７４歲為４．９１／１０萬；＞７５歲為８．６９／１０萬。此外，女性發(fā)病率較男性高２～６倍［１］?！　?/span>

推薦１：為了預(yù)防膽囊癌的發(fā)生，出現(xiàn)下列危險因素時應(yīng)考慮行膽囊切除術(shù)，且膽囊標(biāo)本應(yīng)廣泛取材進(jìn)行病理學(xué)檢查：（１）直徑＞３ｃｍ的膽囊結(jié)石；（２）合并有膽囊壁不均勻鈣化、點狀鈣化或多個細(xì)小鈣化的膽囊炎以及瓷性膽囊；（３）膽囊息肉直徑≥１０ｍｍ；膽囊息肉直徑 ＜１０ｍｍ合并膽囊結(jié)石、膽囊炎；單發(fā)或無蒂的息肉且迅速增大者（增長速度＞３ｍｍ／６個月）；（４）合并膽囊結(jié)石、膽囊炎的膽囊腺肌癥；（５）胰膽管匯合異常合并膽囊占位性病變；（６）膽囊結(jié)石合并糖尿病。（推薦等級 Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）　　

推薦２：出現(xiàn)下列情況時，建議間隔６～１２個月行彩色多普勒超聲動態(tài)檢查膽囊：（１）膽囊息肉；（２）年齡超過５０歲，特別是女性；（３）肥胖癥；（４）有膽石癥或膽囊癌家族史。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）

２．１　膽囊癌的 ＴＮＭ分期　　

美國癌癥聯(lián)合委員會（ＡＪＣＣ）和國際抗癌聯(lián)盟（ＵＩＣＣ）聯(lián)合發(fā)布的ＴＮＭ分期在膽囊癌各種分期方法中應(yīng)用最廣泛（表 １）［１３－１４］。其提供了膽囊癌臨床病理學(xué)診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對膽囊癌的局部浸潤深度、鄰近臟器侵犯程度、門靜脈和肝動脈受累情況、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床病理學(xué)因素給予了全面評估，有助于膽囊癌的可切除性評估、治療方法的選擇及預(yù)后判斷。

２．２　膽囊癌病理學(xué)類型　　

根據(jù)ＷＨＯ２０１０年版膽囊癌病理學(xué)分型（表２）［１４］，最常見的病理學(xué)類型為腺癌。其他還包括：腺鱗癌、鱗癌、未分化癌，神經(jīng)內(nèi)分泌來源腫瘤及間葉組織來源腫瘤等。部分腫瘤雖屬良性病變，但其生物學(xué)行為介于良性和惡性之間，術(shù)后需密切隨訪。

推薦３：膽囊癌的ＴＮＭ分期標(biāo)準(zhǔn)及病理學(xué)分型有助于治療方式的選擇和患者預(yù)后的判斷。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）

除了臨床表現(xiàn)（如右季肋區(qū)疼痛、包塊、黃疸等）和實驗室檢查以外，膽囊癌臨床診斷主要依賴影像學(xué)檢查。

３．１　彩色多普勒超聲檢查　　

彩色多普勒超聲檢查是篩查膽囊癌最常用方法，其表現(xiàn)為：（１）息肉型；（２）腫塊型；（３）厚壁型；（４）彌漫型［１５］。

３．２　內(nèi)鏡超聲（ＥＵＳ）檢查　　

ＥＵＳ檢查經(jīng)十二指腸球部和降部直接掃描膽囊，可精確顯示膽囊腔內(nèi)乳頭狀高回聲或低回聲團(tuán)塊及其浸潤囊壁結(jié)構(gòu)和深度，以及肝臟、膽道受侵犯的情況［１５］。

３．３　多排螺旋ＣＴ（ＭＳＣＴ）檢查　　

ＭＳＣＴ檢查準(zhǔn)確率為８３．０％～９３．３％，動態(tài)增強掃描可顯示腫塊或膽囊壁的強化，在延遲期達(dá)高峰，可顯示膽囊壁侵犯程度、毗鄰臟器受累及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況［１６－１７］。

３．４　磁共振成像（ＭＲＩ）檢查　　

ＭＲＩ檢查準(zhǔn)確率為８４．９％～９０．４％，動態(tài)增強掃描呈現(xiàn)快進(jìn)慢出的特性，必要時可聯(lián)合血管成像及磁共振胰膽管成像（ＭＲＣＰ）檢查，可診斷腫瘤大小、肝臟侵犯程度、是否合并膽管擴張、血管侵犯、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等［１８］。

３．５　正電子發(fā)射計算機斷層顯像（ＰＥＴ）檢查　

ＰＥＴ檢查對膽囊癌靈敏度高，可發(fā)現(xiàn)膽囊癌早期病變，并可檢出直徑≤１．０ｃｍ的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移病灶［１９－２０］?！　?/span>

推薦 ４：彩色多普勒超聲檢查常作為膽囊癌的首選篩查手段；ＭＳＣＴ和（或）ＭＲＩ、ＥＵＳ檢查可進(jìn)一步判斷腫瘤浸潤程度和肝臟、血管受累情況，以及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。ＰＥＴ檢查不推薦作為常規(guī)檢查方法，可作為補充診斷手段，有助于判斷局部和全身轉(zhuǎn)移病灶。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）

膽囊癌病情評估包括Ｔ分期評估、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估、術(shù)中再次分期評估及可切除性評估，旨在為選擇合適的治療方法提供依據(jù)。

４．１　膽囊癌 Ｔ分期評估　　

膽囊癌局部浸潤深度是決定手術(shù)方式的基礎(chǔ)。Ｔ１和Ｔ２期多為隱匿性膽囊癌，術(shù)前影像學(xué)分期較困難，其分期主要依靠術(shù)中快速冷凍切片病理學(xué)及術(shù)后病理學(xué)檢查；Ｔ３和 Ｔ４期根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果可作出臨床分期。由于彩色多普勒超聲檢查易受腸道氣體干擾，對病灶及淋巴結(jié)情況顯示不清楚，術(shù)前臨床Ｔ分期主要依靠 ＭＳＣＴ及 ＭＲＩ檢查。Ｔ３期腫瘤 ＭＳＣＴ檢查顯示：膽囊漿膜層腫瘤結(jié)節(jié)，其與鄰近器官之間的脂肪層消失，侵犯肝臟或一個鄰近器官［１７，２１］；ＭＲＩ檢查顯示：Ｔ１期反相位顯示膽囊外層低信號層破壞提示侵犯肝臟或一個鄰近器官［２２－２３］。Ｔ４期腫瘤ＭＳＣＴ及 ＭＲＩ檢查均顯示：腫瘤侵犯門靜脈或肝動脈主干，侵犯 ２個或 ２個以上的鄰近器官［１７，２１－２３］。

４．２　淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估　　

膽囊的淋巴回流首先沿膽總管旁淋巴結(jié)（１２ｂ組）向離肝方向回流，并與門靜脈后（１２ｐ組）和胰頭后上方（１３ａ組）淋巴結(jié)匯合后流入腹主動脈旁（１６組）淋巴結(jié)?，F(xiàn)已明確１３ａ組淋巴結(jié)系膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移第一站淋巴結(jié)和第二站淋巴結(jié)的分界點，１６組淋巴結(jié)是膽囊癌淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分界點。

超聲檢查對肝門區(qū)、胰頭周圍及腹膜后的淋巴結(jié)顯示較好，但對腸系膜根部的淋巴結(jié)顯示不理想，ＣＴ、ＭＲＩ檢查對各區(qū)域的淋巴結(jié)都可較好顯示。目前，從影像學(xué)角度判定淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移常根據(jù)以下幾個方面：淋巴結(jié)的最短徑≥５ｍｍ；強化；融合分葉或毛刺狀；淋巴結(jié)內(nèi)部壞死等［１７，２２］。

４．３　術(shù)中再次分期評估　　

可根據(jù)術(shù)中超聲、快速冷凍切片、淋巴結(jié)活組織檢查或經(jīng)皮穿刺細(xì)胞學(xué)檢查、診斷性腹腔鏡探查對是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行評估，若病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)不典型增生或懷疑有惡變者，需擴大取材行病理學(xué)檢查以指導(dǎo)治療方式。術(shù)中應(yīng)常規(guī)行胰頭后上方（１３ａ組）、腹主動脈旁（１６組）淋巴結(jié)活組織檢查，以準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及決定淋巴結(jié)清掃范圍：（１）１３ａ組淋巴結(jié)是膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移第一站淋巴結(jié)和第二站淋巴結(jié)的分界點，其陽性提示第二站淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移；（２）１６組淋巴結(jié)是膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移的終點，其陽性可作為放棄根治術(shù)的依據(jù)。術(shù)中為獲取腫瘤的精確分期，應(yīng)清掃至少６枚淋巴結(jié)。對于術(shù)前評估為 Ｔ３期及以上膽囊癌，因容易發(fā)生腹膜、肝臟遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可考慮先行腹腔鏡探查，以避免不必要的開腹手術(shù)。

４．４　膽囊癌可切除性判斷　　

應(yīng)根據(jù)患者一般狀況，肝臟和其他重要臟器功能及腫瘤分期等情況進(jìn)行綜合評估。根據(jù)ＭＳＣＴ及ＭＲＩ影像學(xué)檢查結(jié)果對膽囊癌分期進(jìn)行評估。需要聯(lián)合大范圍肝切除者，術(shù)前應(yīng)量化評估肝功能儲備和肝臟體積，進(jìn)而確定患者必需功能性肝體積和安全肝切除量。合并黃疸者預(yù)留肝臟體積（ｆｕｔｕｒｅｌｉｖｅｒｒｅｍｎａｎｔ，ＦＬＲ）需＞４０％，具體標(biāo)準(zhǔn)可參考《肝切除術(shù)前肝臟儲備功能評估的專家共識（２０１１版）》［２４］，以及中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組和解放軍全軍肝膽外科專業(yè)委員會制訂的《肝門部膽管癌診斷和治療指南（２０１３版）》［２５］。膽囊癌可根治切除的條件包括：（１）膽囊及鄰近臟器癌灶和區(qū)域性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可清除；（２）剩余肝臟功能可代償，且其脈管結(jié)構(gòu)完整性可保存或重建；（３）手術(shù)創(chuàng)傷患者可耐受?！　?/span>

推薦５：經(jīng)臨床和超聲檢查懷疑膽囊癌的患者，應(yīng)常規(guī)行肝臟ＭＳＣＴ和（或）ＭＲＩ檢查，以準(zhǔn)確評估腫瘤侵襲范圍和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。（推薦等級Ｂ級，證據(jù)等級Ⅲ級）　

推薦６：膽囊癌術(shù)中應(yīng)常規(guī)行胰頭后上方（１３ａ組）或腹主動脈旁（１６組）淋巴結(jié)活組織檢查，以準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及決定淋巴結(jié)清掃范圍。（推薦等級Ｂ級，證據(jù)等級Ⅲ級）　

推薦７：對于可能需聯(lián)合大范圍肝切除的患者，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行預(yù)留肝臟結(jié)構(gòu)評估和預(yù)留肝臟體積量化評估，以準(zhǔn)確判斷患者的必需功能性肝體積和預(yù)留功能性肝體積。（推薦等級Ｂ級，證據(jù)等級Ⅲ級）

５．１　外科治療原則　　

根治性手術(shù)是原發(fā)性膽囊癌患者獲得治愈可能的唯一方法［２０，２６］。膽囊癌的外科治療應(yīng)在具有豐富經(jīng)驗的膽道外科醫(yī)師和病理科醫(yī)師的醫(yī)療中心內(nèi)完成。手術(shù)方式的選擇應(yīng)基于膽囊癌的ＴＮＭ分期［２６－２７］。

５．１．１　肝切除范圍：根據(jù)不同Ｔ分期的腫瘤入侵肝臟的途徑和范圍確定肝切除范圍，包括肝楔形（距膽囊床２ｃｍ）切除、肝Ｓ４ｂ＋Ｓ５切除、右半肝或右三肝切除。　　

（１）Ｔｉｓ或 Ｔ１ａ期膽囊癌侵犯膽囊黏膜固有層。此期多為隱匿性膽囊癌，行單純膽囊切除術(shù)后５年生存率可達(dá) １００％，不需再行肝切除術(shù)或二次手術(shù)［１，２６－２７］。

（２）Ｔ１ｂ期膽囊癌侵犯膽囊肌層。由于膽囊床側(cè)膽囊沒有漿膜層，腫瘤細(xì)胞可通過膽囊靜脈回流入肝造成肝床微轉(zhuǎn)移。Ｔ１ｂ期腫瘤肝床微轉(zhuǎn)移距離不超過１６ｍｍ，故需行距膽囊床２ｃｍ以上的肝楔形切除術(shù)［２８］?！?/span>

（３）Ｔ２期膽囊癌侵犯膽囊肌層周圍結(jié)締組織，未突破漿膜層或未侵犯肝臟。此期膽囊癌細(xì)胞經(jīng)膽囊靜脈回流入肝范圍平均距膽囊床２～５ｃｍ，且至少有一個方向范圍 ＞４ｃｍ，僅行肝楔形切除術(shù)不能達(dá)到 Ｒ０切除，應(yīng)至少行肝 Ｓ４ｂ＋Ｓ５切除術(shù)［２９］?！　?/span>

（４）Ｔ３期膽囊癌突破膽囊漿膜層，和（或）直接侵犯肝臟，和（或）侵犯肝外１個相鄰的臟器或組織。此期膽囊癌侵犯肝實質(zhì)主要途徑包括：①直接浸潤至鄰近膽囊床附近的肝實質(zhì)；② 經(jīng)膽囊靜脈途徑進(jìn)入肝臟侵犯肝 Ｓ４ｂ和 Ｓ５；③通過肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)經(jīng)肝門途徑沿淋巴管道和Ｇｌｉｓｓｏｎ系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至肝臟。治療方法包括：①對于 Ｔ３Ｎ０期肝床受累 ＜２ｃｍ的膽囊癌，其侵犯肝臟僅有前２條途徑而無肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行肝 Ｓ４ｂ＋Ｓ５切除術(shù)即可達(dá)到Ｒ０切除［３０］；②對于肝床受累 ＞２ｃｍ、腫瘤位于膽囊頸部、侵犯膽囊三角或合并肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者（Ｔ３Ｎ１期），提示癌細(xì)胞沿淋巴管道或 Ｇｌｉｓｓｏｎ系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至整個右半肝，需行右半肝或右三肝切除術(shù)。　　

（５）Ｔ４期膽囊癌侵犯門靜脈主干或肝動脈，或２個以上的肝外臟器或組織。有研究結(jié)果表明：Ｔ４期膽囊癌行擴大根治術(shù)，切除率為６５．８％，手術(shù)組患者５年生存率為１３．７％，其中聯(lián)合肝胰十二指腸切除術(shù)后５年生存率為１７％；聯(lián)合門靜脈切除重建者１、３、５年生存率分別為４８％、２９％和６％；非手術(shù)組患者５年生存率為０，手術(shù)組預(yù)后明顯優(yōu)于非手術(shù)組（Ｐ＜０．０５）［３１］。因而，本指南認(rèn)為：對Ｔ４Ｎ０～１Ｍ０期膽囊癌患者行聯(lián)合臟器切除的擴大根治術(shù)仍可能達(dá)到 Ｒ０切除，能改善患者預(yù)后，肝切除范圍為右半肝或右三肝切除。

５．１．２　淋巴結(jié)清掃范圍（根據(jù)淋巴結(jié)受累的路徑）：術(shù)中根據(jù)１３ａ組和１６組淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果，選擇行肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)（１２組、８組）清掃術(shù)或擴大淋巴結(jié)（１２組、８組、９組、１３組）清掃術(shù)?！?/span>

（１）Ｔｉｓ期或Ｔ１ａ期膽囊癌無需行區(qū)域淋巴結(jié)清掃?！?/span>

（２）Ｔ１ｂ期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移首先累及膽囊三角淋巴結(jié)及沿膽總管分布的淋巴結(jié)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為１５．７％，淋巴管浸潤率為１８％，故需行淋巴結(jié)清掃［２９］。Ｔ１ｂ期膽囊癌有可能出現(xiàn)胰頭后上方（１３ａ組）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［３０］。因此，術(shù)中常規(guī)行 １３ａ組淋巴結(jié)活組織檢查，１３ａ組淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果為陰性，行肝十二指腸韌帶（１２組）和肝動脈（８組）淋巴結(jié)清掃；１３ａ組淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果為陽性，行擴大淋巴結(jié)清掃，包括肝十二指腸韌帶（１２組）、肝動脈（８組）、胰頭周圍（１３組）和腹腔干周圍（９組）淋巴結(jié)。　　

（３）Ｔ２期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)４６％，比較淋巴結(jié)清掃組和未清掃組患者５年生存率分別為５０％和１０％（Ｐ＜０．０５），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，故需行淋巴結(jié)清掃［３２］。術(shù)中根據(jù) １３ａ組淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果決定是否行擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)。

（４）Ｔ３期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率如下：膽總管周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為５４％、膽囊管周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為３８％、第二站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為１９％～２９％、更遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 ＜５％［３０］。淋巴結(jié)檢查陰性者術(shù)后５年生存率高達(dá)８０％，淋巴結(jié)檢查陽性者５年生存率僅為３４％［３０］。故多數(shù)學(xué)者主張行擴大淋巴結(jié)清掃。而１６組淋巴結(jié)陽性患者行擴大根治性手術(shù)，其中位生存時間無明顯延長。因此，１６組淋巴結(jié)陽性視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Ｍ１期），失去根治意義，不建議行手術(shù)治療。　

（５）Ｔ４期膽囊癌，如術(shù)中１６組淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果為陽性，視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Ｍ１期），不行手術(shù)治療；若檢查結(jié)果為陰性，且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，行膽囊癌擴大根治術(shù)仍有望達(dá)到Ｒ０切除，改善患者預(yù)后。因此，可根據(jù)患者情況行擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)。

５．１．３　肝外膽管處理：術(shù)中根據(jù)膽囊管切緣活組織檢查結(jié)果，陽性需聯(lián)合肝外膽管切除，范圍從胰頭后上方至第一肝門部，行膽管空腸Ｒｏｕｘ-ｅｎ-Ｙ吻合。　

（１）Ｔｉｓ期或Ｔ１ａ期膽囊癌：單純膽囊切除即可達(dá) Ｒ０切除?！?/span>

（２）Ｔ１ｂ期膽囊癌：膽囊管切緣活組織檢查結(jié)果為陰性，無需切除肝外膽管；活組織檢查結(jié)果為陽性，需行聯(lián)合肝外膽管切除術(shù)?！?/span>

（３）Ｔ２期膽囊癌：有研究結(jié)果表明：Ｔ２期膽囊癌患者行肝外膽管切除術(shù)后５年生存率為 １００％，而未切除肝外膽管患者僅為６０％，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，建議切除肝外膽管［３３］。而另一研究結(jié)果表明：膽囊管切緣陰性者，行肝外膽管切除與未行肝外膽管切除患者５年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（７２％比 ８１％，Ｐ＞０．０５），因此，基于大樣本研究結(jié)果，不建議常規(guī)行肝外膽管切除術(shù)［３４］?！　?/span>

（４）Ｔ３期膽囊癌：此期膽囊管未受侵犯時，行肝外膽管切除與未行肝外膽管切除的５年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（６２％比 ４６％，Ｐ＞０．０５），而常規(guī)行肝外膽管切除，會增加手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險［３４］。因此，基于大樣本研究結(jié)果，不建議對Ｔ３期膽囊癌患者行常規(guī)肝外膽管切除術(shù)，建議術(shù)中行膽囊管切緣活組織檢查?！?/span>

（５）Ｔ４期膽囊癌：對于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Ｔ４Ｎ０～１Ｍ０期）的膽囊癌，行膽囊癌擴大根治術(shù)仍有望達(dá)到Ｒ０切除，改善預(yù)后，可根據(jù)患者情況行聯(lián)合肝外膽管切除術(shù)。

５．１．４　聯(lián)合臟器切除及血管重建：Ｔ３期和Ｔ４Ｎ０～１Ｍ０期合并鄰近臟器轉(zhuǎn)移的膽囊癌，可行聯(lián)合受侵犯臟器切除的擴大根治術(shù)?！　?/span>

（１）Ｔ３期膽囊癌合并鄰近１個臟器轉(zhuǎn)移，可行聯(lián)合臟器的擴大根治術(shù)［３５］?！　?/span>

（２）Ｔ４期膽囊癌中，Ｔ４Ｎ０～１Ｍ０期患者行根治性手術(shù)，術(shù)后５年生存率明顯優(yōu)于非手術(shù)組患者［３１，３６］。因而Ｔ４Ｎ０～１Ｍ０期膽囊癌患者行聯(lián)合臟器切除的擴大根治術(shù)仍可能達(dá)到 Ｒ０切除，能改善患者預(yù)后?？蛇x擇的手術(shù)方式包括：聯(lián)合肝外膽管切除的膽囊癌根治術(shù)、聯(lián)合肝胰十二指腸切除的膽囊癌根治術(shù)、聯(lián)合右半肝或右三肝切除的膽囊癌根治術(shù)、聯(lián)合門靜脈切除重建的膽囊癌根治術(shù)、聯(lián)合右半結(jié)腸切除的膽囊癌根治術(shù)等。

推薦 ８：Ｔｉｓ期或Ｔ１ａ期膽囊癌，僅行單純膽囊切除術(shù)。（推薦等級 Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）　　

推薦９：Ｔ１ｂ期膽囊癌根治切除的手術(shù)范圍包括：膽囊連同肝楔形整塊切除（距膽囊床２ｃｍ以上）和淋巴結(jié)清掃。術(shù)中常規(guī)行１３ａ組淋巴結(jié)活組織檢查，檢查結(jié)果為陰性，行肝十二指腸韌帶（１２組）和肝動脈（８組）淋巴結(jié)清掃；檢查結(jié)果為陽性，行擴大淋巴結(jié)清掃，包括肝十二指腸韌帶（１２組）、肝動脈（８組）、胰頭周圍（１３組）和腹腔干周圍（９組）淋巴結(jié)。（推薦等級Ｂ級，證據(jù)等級Ⅲ級）　　

推薦１０：Ｔ２期膽囊癌根治切除的手術(shù)范圍包括：膽囊連同肝Ｓ４ｂ＋Ｓ５整塊切除及淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)清掃范圍同 Ｔ１ｂ期。不建議常規(guī)行肝外膽管切除，如肝外膽管受侵犯或膽囊管切緣活組織檢查結(jié)果有癌細(xì)胞浸潤者，需聯(lián)合肝外膽管切除，范圍從胰頭后上方至肝門部膽管。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅱ級）　　

推薦１１：Ｔ３期膽囊癌手術(shù)范圍包括：（１）肝臟切除范圍：對于Ｔ３Ｎ０期肝床受累 ＜２ｃｍ的膽囊癌，行肝 Ｓ４ｂ＋Ｓ５切除術(shù)；對于肝床受累 ＞２ｃｍ、腫瘤位于膽囊頸部、侵犯膽囊三角或合并肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者（Ｔ３Ｎ１期），行擴大右半肝或右三肝切除術(shù)；（２）聯(lián)合臟器切除：行聯(lián)合受累臟器切除的擴大根治術(shù)；（３）淋巴結(jié)清掃范圍：術(shù)中常規(guī)行１６組淋巴結(jié)活組織檢查，陰性者行擴大淋巴結(jié)清掃。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）。１６組淋巴結(jié)活組織檢查陽性者，不行手術(shù)治療，建議行姑息治療（推薦等級 Ｃ１級，證據(jù)等級Ⅳ級）。（４）肝外膽管切除：原則同 Ｔ２期腫瘤。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅱ級）　　

推薦 １２：對于Ｔ４期膽囊癌，合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者（Ｔ４Ｎ０～２Ｍ１），只行姑息治療；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者（Ｔ４Ｎ０～１Ｍ０），行膽囊癌擴大根治術(shù)有望達(dá)到 Ｒ０切除，改善患者預(yù)后。膽囊癌擴大根治手術(shù)方式取決于腫瘤局部浸潤范圍，包括：聯(lián)合肝外膽管切除；擴大右半肝或右三肝切除；門靜脈切除重建；右半結(jié)腸切除；肝胰十二指腸切除等。（推薦等級Ｃ１級，證據(jù)等級Ⅳ級）　　

推薦１３：基于 ＴＮＭ分期的膽囊癌根治性手術(shù)方式。見表３。

５．２　膽囊管癌的處理　　

膽囊管癌是指腫瘤中心位于膽囊管的惡性腫瘤。膽囊管肌層由較薄的肌纖維組成，且肝十二指腸韌帶由疏松的纖維組織、淋巴管及神經(jīng)纖維構(gòu)成，膽囊管癌易經(jīng)肝十二指腸韌帶侵犯胰頭、主動脈旁淋巴組織及肝臟Ｇｌｉｓｓｏｎ鞘。有研究結(jié)果表明：膽囊管癌對周圍神經(jīng)、淋巴結(jié)（管）、血管的侵犯比例明顯高于膽囊底和膽囊體部癌，膽囊管癌患者的 ３、５年生存率明顯低于膽囊底和膽囊體部癌［３７］。因此，建議膽囊管癌要比同期的膽囊癌手術(shù)范圍更大。

Ｔｉｓ期或 Ｔ１ａ期膽囊管癌單純膽囊切除即可達(dá)Ｒ０切除。Ｔ１ｂ期膽囊管癌存在肝十二指腸韌帶淋巴管和神經(jīng)纖維侵犯的可能，且因膽囊管的部分靜脈回流由膽囊靜脈回流入肝，為達(dá)Ｒ０切除，Ｔ１ｂ期需行膽囊連同肝楔形整塊切除 ＋肝外膽管切除 ＋淋巴結(jié)清掃術(shù)［３８］。淋巴結(jié)清掃范圍依據(jù)淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果而定?！　?/span>

≥Ｔ２期膽囊管癌極易侵犯肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴管及神經(jīng)纖維經(jīng)Ｇｌｉｓｓｏｎ系統(tǒng)發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，故需行右半肝或右三葉切除 ＋肝外膽管切除 ＋淋巴結(jié)清掃術(shù)［３９］。淋巴結(jié)清掃范圍依據(jù)淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果而定?！?/span>

推薦１４：膽囊管癌應(yīng)較同期膽囊底和膽囊體癌擴大切除范圍。Ｔ１ｂ期膽囊管癌應(yīng)行肝楔形整塊切除＋肝外膽管切除 ＋淋巴結(jié)清掃術(shù)?！荩裕财谀懩夜馨┬栊杏野敫位蛴胰~切除 ＋肝外膽管切除 ＋淋巴結(jié)清掃術(shù)。（推薦等級 Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）

５．３　隱匿性膽囊癌的處理　　

隱匿性膽囊癌：術(shù)前臨床診斷為膽囊良性疾病而行膽囊切除術(shù)，在術(shù)中或術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查確診為膽囊癌，又稱為意外膽囊癌?！?/span>

隱匿性膽囊癌多為Ｔ１、Ｔ２期膽囊癌。對于 Ｔｉｓ期或 Ｔ１ａ期隱匿性膽囊癌，若術(shù)中膽囊完整切除，無破潰，無膽汁溢出，且膽囊置入標(biāo)本袋內(nèi)取出者，單純行完整的膽囊切除術(shù)已達(dá)根治目的，無需行二次手術(shù)；否則需再次手術(shù)處理可能形成的轉(zhuǎn)移灶，不推薦常規(guī)行經(jīng)Ｔｒｏｃａｒ竇道切除［４０－４１］?！　?/span>

推薦１５：≥Ｔ１ｂ期隱匿性膽囊癌，應(yīng)根據(jù)Ｔ分期行二次根治性手術(shù)。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）　　

推薦１６：隱匿性膽囊癌如膽囊切除中發(fā)生破潰或膽汁溢出者，二次手術(shù)時需處理可能形成的轉(zhuǎn)移灶。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）

５．４　膽囊癌腹腔鏡手術(shù)　　

Ｔｉｓ期或 Ｔ１ａ期膽囊癌侵犯膽囊黏膜固有層，多為意外膽囊癌，由術(shù)后病理學(xué)檢查證實。目前研究結(jié)果證實：Ｔｉｓ期或Ｔ１ａ期膽囊癌手術(shù)過程中，若膽囊無破潰、切緣陰性，無論是腹腔鏡切除或開腹切除，術(shù)后５年生存率均達(dá)１００％?！?/span>

對于 Ｔ１ｂ期或Ｔ２期膽囊癌，仍存在較大爭議。研究結(jié)果表明：膽囊癌腹腔鏡手術(shù)易引起膽囊破潰、膽汁泄漏以及煙囪效應(yīng)等，均可增加穿刺孔轉(zhuǎn)移以及腹膜播散的幾率［２，４２－４３］。近年來，有Ｔ１ｂ期或 Ｔ２期膽囊癌腹腔鏡手術(shù)的文獻(xiàn)報道，但大多數(shù)為回顧性研究，研究標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，證據(jù)級別低，其安全性及可行性尚需進(jìn)一步研究。因此，對于此期膽囊癌，腹腔鏡手術(shù)僅可作為探索性研究，且僅限于具備以下條件的專業(yè)醫(yī)療中心進(jìn)行：（１）可取得足夠的門靜脈旁及主動脈腔靜脈旁淋巴結(jié)樣本；（２）肝臟、膽管切緣陰性；（３）可在腹腔鏡下行肝總管或膽總管切除及重建；（４）術(shù)中可確定病理學(xué)分期。對于Ｔ２期以上膽囊癌，根治性手術(shù)范圍更大，甚至需行聯(lián)合臟器切除等擴大根治術(shù)，難以達(dá)到上述４項條件。因此，目前對術(shù)前懷疑或確診為膽囊癌的患者，建議行開腹手術(shù)?！?/span>

推薦１７：Ｔｉｓ期或Ｔ１ａ期膽囊癌，行腹腔鏡膽囊切除術(shù)即可達(dá) Ｒ０切除；Ｔ１ｂ期或 Ｔ２期膽囊癌，腹腔鏡手術(shù)僅作為探索性研究，且僅限于具備腹腔鏡技術(shù)的專業(yè)醫(yī)療中心進(jìn)行（推薦等級 Ｃ級，證據(jù)等級Ⅳ級）。＞Ｔ２期膽囊癌，建議行開腹手術(shù)；對術(shù)前懷疑有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者可行診斷性腹腔鏡探查，以避免不必要的開腹手術(shù)。（推薦等級Ｃ級，證據(jù)等級Ⅳ級）

５．５　膽囊癌合并阻塞性黃疸的處理　　

膽囊癌合并黃疸者常需聯(lián)合肝切除才能達(dá)到根治目的，而此類手術(shù)死亡率高達(dá)１０％，其主要死亡原因為肝衰竭。故對于黃疸時間長伴有顯著肝損害或伴有膽管炎、或營養(yǎng)不良、或血清膽紅素 ＞２００μｍｏｌ／Ｌ且需要作大范圍肝切除（切除肝體積 ＞６０％）的患者，應(yīng)予術(shù)前膽道置管引流以改善肝臟功能?！　?/span>

推薦１８：伴有阻塞性黃疸膽囊癌的肝切除術(shù)，可參考中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組和解放軍醫(yī)學(xué)會肝膽外科專業(yè)委員會制訂的《肝門部膽管癌診斷和治療指南（２０１３版）》。

５．６　姑息性治療　　

失去根治性手術(shù)機會的晚期膽囊癌患者，包括：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶、肝十二指腸韌帶廣泛侵犯、血管侵犯、腹膜轉(zhuǎn)移灶或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，姑息性減瘤手術(shù)并不能改善患者生存率且會增加創(chuàng)傷及轉(zhuǎn)移風(fēng)險，故不推薦行減瘤手術(shù)［４４］。此類患者多存在梗阻性黃疸或消化道梗阻，姑息性治療的目的僅限于解除膽道及消化道梗阻，如：經(jīng)內(nèi)鏡膽道塑料支架內(nèi)引流術(shù)、經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)、胃空腸吻合術(shù)等，以延長患者的生存時間和改善其生命質(zhì)量?！?/span>

推薦１９：對于不能根治的晚期膽囊癌患者，外科和介入治療僅限于解除膽道梗阻和消化道梗阻，以期改善患者生命質(zhì)量和延長生存時間。（推薦等級Ｃ２級，證據(jù)等級Ⅴ級）

５．７　非手術(shù)治療　　

膽囊癌目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的化、放療方案?；谀壳艾F(xiàn)有的大樣本回顧性研究及隨機對照臨床實驗結(jié)果，本指南建議以下方案：

５．７．１?。裕保危捌诨颊叩幕?、放療：該期患者有統(tǒng)一的研究結(jié)果表明：Ｔ１Ｎ０期膽囊癌患者Ｒ０切除術(shù)后，行化、放療組和未行化、放療組 ５年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故該期患者無需行術(shù)后化、放療［２６］。

５．７．２　≥Ｔ２期，Ｒ１切除或淋巴結(jié)陽性患者的化、放療：該期患者行化、放療能改善總體生存率。　　

（１）化療：一項多中心Ⅲ期臨床試驗研究結(jié)果表明：１１２例膽囊癌術(shù)后患者給予氟尿嘧啶聯(lián)合絲裂霉素化療較未化療患者５年生存率明顯提高（２６．０％比１４．４％，Ｐ＜０．０５），說明輔助化療可改善膽囊癌患者的總體預(yù)后［４５］。另一項回顧性研究納入１０３例膽囊癌術(shù)后患者，行基于吉西他濱化療組５年生存率明顯優(yōu)于未行化療組（５７％比２４％，Ｐ＜０．００１）［４６］。因此，推薦此期患者應(yīng)行基于氟尿嘧啶或吉西他濱的化療方案，可改善患者預(yù)后［２６］。

（２）放療：一項納入３０００例膽囊癌患者的回顧性研究結(jié)果表明：１７％的患者接受放療后中位生存時間為１４個月，未接受放療患者中位生存時間為８個月（Ｐ＜０．０５），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，特別是淋巴結(jié)陽性患者（Ｐ＜０．００１）或肝臟受累者（Ｐ＜０．０５）［４７］。這提示放療可減緩局部侵犯及提高淋巴結(jié)陽性患者的遠(yuǎn)期生存率?！?/span>

（３）聯(lián)合化、放療：回顧性分析１１７例接受基于氟尿嘧啶聯(lián)合化、放療患者的中位生存時間為２４個月，與未接受化、放療患者的１１個月比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Ｐ＜０．０５），多因素回歸分析結(jié)果表明：聯(lián)合化、放療是提高遠(yuǎn)期生存率的獨立預(yù)測因素，可明顯改善淋巴結(jié)陽性患者的預(yù)后［４８］。

５．７．３　無法手術(shù)切除患者的化、放療：該期患者行姑息性化療后能延長有限的生存時間，而姑息性放療僅能緩解疼痛等癥狀?！?/span>

（１）化療：一項多中心Ⅲ期臨床研究納入４１０例無法手術(shù)的膽道腫瘤患者，一組給予吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，另一組單用吉西他濱治療。其研究結(jié)果表明：吉西他濱聯(lián)合順鉑組中位生存時間為１１．７個月；單用吉西他濱組中位生存時間為８．１個月（Ｐ＜０．００１）［４９］。這說明吉西他濱聯(lián)合化療較單藥化療能延長患者生存時間。　

（２）放療：目前尚缺乏足夠的研究結(jié)果證明放療能提高無法手術(shù)患者的生存率，但可緩解患者疼痛等癥狀［５０］。　

推薦 ２０：對于Ｔ１Ｎ０期患者，Ｒ０切除后無需化療或放療；對于≥Ｔ２期，Ｒ１切除或淋巴結(jié)陽性，建議術(shù)后化療和（或）放療；對于無法切除的局部晚期患者或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，可酌情選擇姑息性化療和（或）放療。（推薦等級Ｂ級，證據(jù)等級Ⅰ級）。

應(yīng)對膽囊癌患者建立完整的病例資料數(shù)據(jù)庫，詳細(xì)記錄臨床分期、病理學(xué)類型、手術(shù)方式、放化療情況、腫瘤復(fù)發(fā)情況、隨訪終止時間及原因等，以便用于臨床研究。手術(shù)患者半年內(nèi)應(yīng)每個月復(fù)查，半年后每３個月復(fù)查肝功能、腎功能、腫瘤標(biāo)志物及腹部彩色多普勒超聲檢查，對于可疑者應(yīng)及時行ＣＴ、ＭＲＩ等影像學(xué)檢查。

參考文獻(xiàn)（略）

（收稿日期：２０１５-１０-０８）

（本文編輯：趙蕾、陳敏）