抗血管生成藥物在結(jié)腸癌中起著重要作用，靶向抗血管生長因子受體藥物能夠明顯改善晚期結(jié)直腸癌患者的生存?？寡苌伤幬锏难芯窟M(jìn)展，給晚期結(jié)直腸癌的治療帶來新的方向，新的藥物療效通過目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也被逐漸證實(shí)，進(jìn)一步確定了抗血管生成藥物在結(jié)直腸癌治療中的作用。

1.貝伐單抗

貝伐單抗是第一個被FDA批準(zhǔn)的治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的重組人源化單克隆IgG1抗體，能夠與VEGF抗體結(jié)合并抑制VEGF與VEGF-1結(jié)合所產(chǎn)生的生物學(xué)活性。主要是通過與循環(huán)中人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF-A）結(jié)合并阻斷其生物活性結(jié)合，并可增強(qiáng)化療藥物活性。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，貝伐單抗在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療中具有重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者病情初次進(jìn)展后，持續(xù)應(yīng)用抗血管生成藥物能夠明顯獲益。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用貝伐單抗進(jìn)展后，轉(zhuǎn)化細(xì)胞毒性藥物繼續(xù)應(yīng)用貝伐單抗總生存期和無進(jìn)展生存期均有改善。貝伐單抗與化療聯(lián)合治療結(jié)直腸癌的療效和安全性已經(jīng)被證實(shí)。隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，無論是一線還是二線治療，化療聯(lián)合貝伐單抗均明顯提高治療有效率，延長患者生存期。目前，NCCN指南推薦貝伐單抗聯(lián)合Folfox、FOLFIRI、CapeOX作為一線化療方案，對于一線化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，二線治療時推薦聯(lián)用貝伐單抗。

盡管貝伐單抗在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中具有良好療效，但在結(jié)直腸癌的輔助治療中并不能改善預(yù)后。在輔助治療中，貝伐單抗具有潛在的害處，具有更高的復(fù)發(fā)和死亡比例。對于貝伐單抗在輔助治療中失敗的原因，可能的解釋為晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌更依賴于血管的生成而不是微轉(zhuǎn)移，而微轉(zhuǎn)移對細(xì)胞毒性的化療藥物更為敏感。

貝伐單抗是腫瘤分子靶向治療方面的巨大進(jìn)步，無論是單藥還是聯(lián)合化療，在治療結(jié)直腸癌中都取得了一定的療效，并隨著多項(xiàng)研究的深入，將進(jìn)一步確認(rèn)其療效及安全性。但有別于其他細(xì)胞毒藥物，貝伐單抗有自己獨(dú)特的不良反應(yīng)，對于高血壓、出血、血栓栓塞或蛋白尿病史的患者這而言，應(yīng)該慎用別伐單抗。

2.阿柏西普

2012年8月3日，美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了血管生成抑制劑阿柏西普用于聯(lián)合FOLFIR化療成人結(jié)直腸癌患者，用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者和應(yīng)用含有奧沙利鉑的化療方案后腫瘤仍有進(jìn)展或耐藥的患者。阿柏西普是一種血管生成抑制劑，一種重組人融合蛋白，與循環(huán)VEGF緊密結(jié)合，使其不能與細(xì)胞表面受體相互作用。它主要是抑制VEGF的A型和B型以及胎盤生長因子，比目前可用的抗血管生成藥物如貝伐珠單抗有更廣泛的作用機(jī)制。VEGF-A為腫瘤血管生成的重要調(diào)節(jié)因子，并在絕大多數(shù)惡性腫瘤中高表達(dá),PIGF可通過增強(qiáng)VEGF-A的表達(dá)促進(jìn)血管的生成。與貝伐單抗相比，阿柏西普與VEGF-A和其家族受體具有更高的親和力。阿柏西普聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有更高的血管抑制作用。

阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)可使患者獲益，同樣來自ML18147的研究顯示，應(yīng)用阿柏西普或貝伐單抗聯(lián)合FOLFIRI可作為之前應(yīng)用含奧沙利鉑治療方案后病情進(jìn)展后的選擇。但在心血管不良事件發(fā)生頻率方面，阿柏西普的發(fā)生率更高。另外，F(xiàn)DA指出，該藥物帶有黑框警告，因?yàn)榫哂袊?yán)重或致命性的出血風(fēng)險，包括消化道出血，還具有導(dǎo)致消化道穿孔的危險，此外，該藥物還影響傷口愈合。價格方面，阿柏西普的平均月費(fèi)用是貝伐單抗治療費(fèi)用的2倍。正式因?yàn)檫@個原因，阿柏西普目前不推薦常規(guī)應(yīng)用于含奧沙利鉑方案進(jìn)展后的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，直到有充足的證據(jù)證明其有更高的治療價值。

阿柏西普的安全性有待進(jìn)一步評估，目前有限的數(shù)據(jù)仍不足以肯定阿柏西普的安全性，因此有必要在更大規(guī)模的人群中，通過更長時期的隨訪，進(jìn)一步評估該藥的安全性。

3.瑞格菲尼

瑞戈菲尼可廣泛抑制與血管生成和腫瘤發(fā)生相關(guān)的激酶，如血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR1-3、酪氨酸蛋白激酶受體TIE和Ret、血小板衍生生長因子受體PDGFR-β、堿性成纖維母細(xì)胞生長因子受體FGFR-1、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Raf以及有絲分裂原活化蛋白激酶p38等，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

瑞格菲尼是第一個被證實(shí)可以用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的小分子多吉美抑制劑。對于已接受多種規(guī)范治療，包括靶向治療后仍出現(xiàn)病情進(jìn)展的難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，經(jīng)瑞格菲尼治療后仍有可能取得生存獲益。對KRAS基因突變型患者，瑞格菲尼被證實(shí)同樣具有抗腫瘤作用。在接受瑞格菲尼治療后，與其他小分子靶向藥物類似的不良反應(yīng)也隨之而來，但大部分患者通過藥物劑量的調(diào)整，仍能耐受，這就說明瑞格菲尼在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中具有廣闊的應(yīng)用前景，這需要進(jìn)一步開展相關(guān)的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究加以肯定。

抗血管生成藥物是治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效的靶向藥物。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存期與幾十年前相比有所改善，然而每一種藥物所達(dá)到的改善程度是有限的，因此，仍需研制更多新的藥物以改善晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。