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前言 研究概述
機(jī)構(gòu)全稱 HUGODIMS: Ho?pitaux Universitaires du Grand Ouest pour l’Exploration par Approche Exome des Causes Mole′culaires de De′ficience Intellectuelle Isole′e ou Syndromique Mode′re′ea` Se′ve`re BCH: Boston Children’s Hospital and GeneDX SSC: the Simons Simplex Collection BG: Baylor Genetics Laboratories CHU de Toulouse: Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse CHU de la Re'union: Centre Hospitalier Universitaire de La Re′union and Ho?pital Robert Debre′ 詳細(xì)介紹 患者變異描述 10 個(gè)患者攜帶 PSMD12 基因喪失功能的點(diǎn)突變（1, 2, 3為無義突變，4為剪接位點(diǎn)突變并被證實(shí)影響剪接）或者包括 PSMD12 基因的缺失。其中病例 1, 2, 3 來自 分別來自 HUGODIMS、BCH、SSC 的患者-父母的 trio 全外顯子測(cè)序，病例 4 調(diào)取自 BG 的 7,000 人臨床外顯子數(shù)據(jù)庫，病例 5, 6, 9, 10 來自 BG 的包含 59,092 個(gè)樣本的染色體微陣列分析數(shù)據(jù)庫，病例 7, 8 來自 Decipher 數(shù)據(jù)庫 (患者編號(hào)分別為286468和300694)。所有的患者都有 trio 檢測(cè)證實(shí)為 de novo 突變。 臨床性狀統(tǒng)計(jì) 所有患者表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，不同程度的畸形（低位耳、眼距離過寬、下頜退縮癥、小或低鄂為常見表型）。除了一個(gè)患者所有患者都有其他神經(jīng)病學(xué)特征，包括行為異常（自閉癥或過度活躍），張力低下，癲癇（癲癇發(fā)作、反射性發(fā)作、強(qiáng)直性驚厥)。6個(gè)患者中有2個(gè)有腦影像學(xué)的異常（小腦萎縮、室周髓鞘發(fā)育不良）。9 個(gè)有其他先天性畸形，包括房室隔缺損，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，單腎或者腎發(fā)育不良，腎盂積水，生殖器發(fā)育異常（尿道下裂、隱睪病）。5 個(gè)患者嬰兒期存在喂養(yǎng)困難伴隨發(fā)育遲緩。7 個(gè)患者存在眼科畸形包括斜視，失明，眼組織殘缺。5個(gè)患者存在骨骼發(fā)育異常，包括第二、第三趾雙側(cè)并趾，拇指發(fā)育不全。5個(gè)患者存在小頭畸形，1個(gè)存在大頭畸形。 生化試驗(yàn) c.367C>T (p.Arg123*) 突變?cè)斐扇L的 PSMD12 表達(dá)水平降低，泛素化的蛋白積累，20S和 26S 蛋白酶體沒有改變。 動(dòng)物模型試驗(yàn) PSMD12 基因敲除的斑馬魚表現(xiàn)為小頭畸形，腎小管發(fā)育不良和鰓弓發(fā)育異常。 對(duì)于沒有家族史的患者，全外顯子 + CNV的 trio（患者-父母）分析是非常強(qiáng)大的策略，不僅提高了發(fā)現(xiàn)致病突變的陽性率，也使過去難以發(fā)現(xiàn)的致病基因浮出水面，尤其是以 de novo 突變方式致病的基因。de novo 突變致病，由于沒有家族史，連鎖分析、基因定位等傳統(tǒng)的遺傳學(xué)手段無能無力，過去只能根據(jù)基因的功能、模式動(dòng)物的表型或者其他線索猜測(cè)再一一驗(yàn)證。因此，過去發(fā)現(xiàn)的只以 de novo 突變致病的基因有限，很多遺傳病患者，尤其是智力低下、發(fā)育遲緩這類遺傳機(jī)制不典型的患者，仍然處于未發(fā)現(xiàn)致病突變的狀態(tài)。只有對(duì)患者及其父母進(jìn)行全基因水平的掃描才能準(zhǔn)確而全面地發(fā)現(xiàn) de novo 突變。測(cè)序成本的降低帶來的全外顯子 + CNV 的 trio 分析策略越來越廣泛的應(yīng)用，將會(huì)使這些過去無法發(fā)現(xiàn)的致病基因浮出水面?？梢灶A(yù)期，我們將看到越來越多新的致病基因被報(bào)道，對(duì)疾病的機(jī)制和基因的生物學(xué)功能也將越來清楚。 臨床醫(yī)生或研究者可能在工作中遇到一個(gè)攜帶未報(bào)道基因有害突變的患者。一個(gè)病例，只能作為基因與疾病相關(guān)性弱的證據(jù)支持，或者提示基因與疾病相關(guān)的線索，通常需要更多病例以及生物功能的支持來證明基因與疾病相關(guān)。要匯集到更多病例，需要研究者間加強(qiáng)交流合作和信息分享，同時(shí)像 BG 這樣的擁有大量臨床信息+基因數(shù)據(jù)的中心無疑將發(fā)揮很重要的作用。除此之外，像 Decipher 這樣的擁有臨床表型和變異信息的開放數(shù)據(jù)庫也是重要的參考資源。只是目前還沒有開放的有表型信息的全外顯子數(shù)據(jù)庫， Decipher 收錄的變異信息也是以 CNV 為主。 值得一提的，在我國，基因檢測(cè)一般都是由第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)完成。隨著全外顯子測(cè)序越來越普遍地應(yīng)用以及樣本的不斷積累，像智因東方這樣的第三方基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)將扮演大型數(shù)據(jù)中心的角色。臨床醫(yī)生或研究者可以將自己的患者攜帶的可能致病基因提交于智因東方的數(shù)據(jù)庫，得到本中心數(shù)據(jù)庫中是否收錄過該基因的可能有害變異以及對(duì)應(yīng)患者的癥狀的信息，還可與對(duì)應(yīng)的其他研究者聯(lián)系，聯(lián)合進(jìn)行癥狀分析和其他相關(guān)研究，并發(fā)表文章。 期待在未來被報(bào)道的新致病基因中將有越來越多中國學(xué)者的貢獻(xiàn)。 參考文獻(xiàn) Kury,S., et al. (2017). 'De Novo Disruption of the Proteasome Regulatory Subunit PSMD12 Causes a Syndromic Neurodevelopmental Disorder.' Am JHum Genet 100(2): 352-363. 回復(fù) KYJZ-03-01 獲得全文  智因小貼士 Decipher 數(shù)據(jù)庫是一個(gè)國際多個(gè)機(jī)構(gòu)合作建立的同時(shí)收錄患者表型和基因變異的數(shù)據(jù)庫，旨在對(duì)變異和表型的進(jìn)行收集，建立基因型和表型的聯(lián)系。目前數(shù)據(jù)庫收錄了 2 萬多個(gè)患者數(shù)據(jù)，被收錄的變異多數(shù)為患者的 CNV 信息，只有少量序列的變異 ?？梢酝ㄟ^輸入基因或者癥狀檢索到數(shù)據(jù)庫收錄的患者。 網(wǎng)址：https://decipher./ GeneMather 是貝勒-霍普金斯孟德爾基因組研究中心建立的一個(gè)致力于連接全世界對(duì)基因感興趣的臨床醫(yī)生和研究者的網(wǎng)站?？梢酝ㄟ^輸入感興趣的基因，獲得其他這個(gè)基因感興趣的研究者的聯(lián)系方式，以便于聯(lián)系合作。無論是需要匯集更多病例，或者某個(gè)專門研究基因/蛋白功能的實(shí)驗(yàn)室缺乏臨床數(shù)據(jù)支持，或者臨床醫(yī)生在患者的基因組數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)某個(gè)基因上的變異但缺乏對(duì)其功能的了解，都可能通過 GeneMather 找到合作的研究者，完成研究項(xiàng)目。目前網(wǎng)站已經(jīng)收錄了 6,578 個(gè)基因。 網(wǎng)址：https:/// |
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