肝炎后失代償期肝硬化的治療與手術(shù)技巧

肝炎后肝硬化是指肝炎病毒造成的慢性、彌漫性肝炎或廣泛肝實(shí)質(zhì)損害繼續(xù)發(fā)展的結(jié)局。其主要病變有肝細(xì)胞變性、壞死、小結(jié)節(jié)性再生和纖維組織增生。肝硬化發(fā)展到一定程度，超出肝功能的代償能力，叫做肝硬化失代償期。臨床表現(xiàn)有肝功能減退和門靜脈高壓導(dǎo)致的脾腫大、腹水、食管和胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等。

肝炎后肝硬化的一般治療

在我國引起肝炎后肝硬化的常見的病因是乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)和丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)。2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，我國現(xiàn)有的HBV感染者約9 300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2 000萬例。

目前臨床上應(yīng)用的抗HBV治療藥物主要有兩類：干擾素和核苷類似物，前者兼具誘導(dǎo)抗病毒蛋白產(chǎn)生和免疫調(diào)節(jié)的作用，但治療成本較高，不良反應(yīng)較大。后者則通過抑制病毒多聚酶/反轉(zhuǎn)錄酶功能，能有效降低血清病毒載量，但長期用藥可導(dǎo)致耐藥突變株的出現(xiàn)。大多數(shù)患者即使經(jīng)過長期抗病毒治療仍不能徹底清除病毒，停藥后復(fù)發(fā)率較高?？挂腋嗡幬锏呐R床應(yīng)用明顯降低了HBV感染后肝硬化的發(fā)病率，但是由于我國感染HBV的基數(shù)大，每年仍有數(shù)十萬乙肝患者發(fā)展為肝硬化。

丙型病毒性肝炎，簡(jiǎn)稱為丙肝，是一種由HCV感染引起的病毒性肝炎。2006年全國丙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1～59歲一般人群HCV感染率為0.43%，約560萬人感染丙肝。目前對(duì)HCV應(yīng)用藥物治療可以基本清除該病毒。但是無論是乙肝或者是丙肝，即使病毒被清除或者病毒的復(fù)制被抑制，肝細(xì)胞的破壞不再繼續(xù)發(fā)展，但是這些治療仍然不能逆轉(zhuǎn)失代償期肝硬化。

肝硬化門脈高壓的常規(guī)手術(shù)治療

肝硬化引起門靜脈壓力增加，導(dǎo)致脾臟腫大，脾功能亢進(jìn)，門靜脈屬支壓力增高，胃冠狀靜脈，食管和胃底靜脈曲張，容易發(fā)生破裂出血。消化道出血和肝性腦病是引起肝硬化死亡的主要原因。針對(duì)肝硬化門靜脈高壓，手術(shù)方式可以分為分流和斷流兩類。如果要徹底解決肝硬化問題需要肝臟移植手術(shù)。

分流手術(shù)

分流手術(shù)是將門靜脈血液分流到腔靜脈系統(tǒng)。目的是降低門靜脈壓力，減少食管下段靜脈曲張破裂出血的可能性。

常用的手術(shù)方式有脾靜脈腎靜脈分流，門靜脈下腔靜脈分流，腸系膜上靜脈下腔靜脈分流，以及通過介入手術(shù)的經(jīng)頸靜脈途徑肝內(nèi)門體分流術(shù)(Transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt, TIPSS)。其原理是經(jīng)頸內(nèi)靜脈途徑，在肝靜脈/下腔靜脈與門靜脈之間建立一條有效的分流通道，使一部分門脈血直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到降低門靜脈壓力、控制和防止食管胃底靜脈曲張破裂出血和促進(jìn)腹水吸收的目的。

這些手術(shù)的目的都是通過分流門靜脈血液進(jìn)入下腔靜脈系統(tǒng)，降低門靜脈壓力，減少上消化道曲張的血管破裂出血。但是門靜脈血分流到腔靜脈，一些有毒物質(zhì)沒有經(jīng)過肝臟代謝直接進(jìn)入體循環(huán)系統(tǒng)而引起肝性腦病是最常見的并發(fā)癥。此外，分流道狹窄與閉塞也是影響門靜脈壓力降低的因素。

斷流手術(shù)

斷流手術(shù)是做賁門周圍血管離斷，阻斷門靜脈血通過胃冠狀靜脈，賁門周圍靜脈，奇靜脈到上腔靜脈的分流[6]。由于15%左右的血流可以通過胃黏膜下靜脈進(jìn)入食管下段靜脈，也有的手術(shù)進(jìn)行胃底切斷再吻合，徹底阻斷門靜脈經(jīng)過食管下段靜脈進(jìn)入奇靜脈的血流，以期防止食管下段靜脈曲張破裂引起的消化道出血。但是這種手術(shù)方法僅僅阻斷了肝硬化患者病理狀況下建立起來的門靜脈經(jīng)過奇靜脈到上腔靜脈的分流，斷流以后使門靜脈壓力增加，不久會(huì)在食管周圍形成新的側(cè)支重建，仍然還會(huì)發(fā)生食管下段靜脈曲張破裂出血。而且斷流手術(shù)往往因?yàn)橐睬袛嗔嗣宰呱窠?jīng)，引起手術(shù)后的胃腸功能障礙。

肝臟移植手術(shù)

20世紀(jì)80年代以前，即使采用多種一般藥物治療和手術(shù)治療方法，肝硬化一旦發(fā)展到失代償期，5年存活機(jī)會(huì)僅有約20%。20世紀(jì)80年代以后，隨著肝移植技術(shù)的成熟及更有效的抑制排異藥物的臨床應(yīng)用，肝移植后患者5年生存率可以達(dá)到75%～80%。所以肝移植成為治療失代償期肝硬化的最有效的方法。但是由于肝源緊張和昂貴的醫(yī)療費(fèi)用，限制了肝移植的普及開展。

創(chuàng)新治療與手術(shù)技巧

間充質(zhì)干細(xì)胞具有長期存活、不斷地自我繁殖的特性。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有特殊的生物學(xué)多樣性，特別是多相分化潛能，間充質(zhì)干細(xì)胞植入肝臟后，遂向病變部位遷移，成為病變部位的前體細(xì)胞，并分化為終末成熟細(xì)胞。已開展的臨床研究顯示自體間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肝硬化患者肝功能及臨床癥狀具有改善作用。

如果對(duì)艾滋病合并失代償期肝硬化患者做自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植，采集患者骨髓后做間充質(zhì)干細(xì)胞分離有可能污染實(shí)驗(yàn)室設(shè)施。筆者根據(jù)已有的醫(yī)學(xué)知識(shí)，考慮骨髓中包含有間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、血管始祖細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)。如果將骨髓整體移植到門靜脈，應(yīng)該是將間充質(zhì)干細(xì)胞和其周圍的微環(huán)境一起移植到肝臟，可能更有利于干細(xì)胞在肝內(nèi)的存活和增殖。

筆者在2009年開始對(duì)14例艾滋病合并失代償期肝硬化患者進(jìn)行脾臟切除手術(shù)加自體骨髓經(jīng)門靜脈輸注治療，結(jié)果2例患者手術(shù)后2 d死于腹腔出血和肝功能衰竭，12例患者在手術(shù)后3個(gè)月由原來的肝功能Child-Pugh分級(jí)從C級(jí)或者B級(jí)全部恢復(fù)到A級(jí)。1例患者手術(shù)后第3年死于吸毒引起的癲癇發(fā)作，其余11例至今肝功能維持在A級(jí)，全身情況明顯好轉(zhuǎn)。

艾滋病合并失代償期肝硬化需要應(yīng)用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，如果是艾滋病合并HBV感染，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已經(jīng)包含了對(duì)HBV的治療，如果是艾滋病合并HCV感染，還需要加用索非布韋等藥物治療清除HCV。我們觀察3例HCV感染者用索非布韋治療1個(gè)月后檢測(cè)不到丙肝病毒。持續(xù)用索非布韋6個(gè)月后停藥。1年后復(fù)查肝臟體積增大，彈性超生檢查提示肝臟硬度減低。仍然檢測(cè)不到HCV。經(jīng)過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，所有患者周圍血中檢測(cè)不到艾滋病病毒，5例合并HBV感染患者仍然可以檢測(cè)到HBV，但是病毒載量低于每微升1 000 copy。7例艾滋病合并失代償期肝硬化患者因?yàn)閾?dān)心手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，采用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療和保肝利尿等治療，結(jié)果3年內(nèi)全部死于肝臟衰竭。

我們將這種方法應(yīng)用到100多例沒有艾滋病病毒感染的一般肝硬化患者身上，結(jié)果收到更好的療效。例如1例男性患者，56歲，失代償期肝硬化大量腹水合并臍疝(見封四，圖1)。CT檢查提示肝臟明顯萎縮，肝臟體積1 302 ml，大量腹水，脾臟腫大(見封四，圖2)。在多家醫(yī)院就診后都認(rèn)為需要做肝移植。我們對(duì)患者進(jìn)行脾切除加臍疝修補(bǔ)，自體骨髓經(jīng)門靜脈輸注治療。手術(shù)后3個(gè)月，肝功能Child-Pugh分級(jí)從C級(jí)轉(zhuǎn)成A級(jí)，手術(shù)后1年，肝功能正常，腹部傷口愈合良好(見封四，圖3)。CT檢查提示肝臟明顯增大，體積1 796 ml，腹水基本消失(見封四，圖4)。對(duì)于肝功能C級(jí)的患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)比較高，圍手術(shù)期輸注白蛋白、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原，改善肝臟功能，手術(shù)中經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈插管埋置骨髓輸注裝置，輸注自體骨髓。隨著自體骨髓干細(xì)胞在肝內(nèi)發(fā)生復(fù)雜的變化，肝硬化組織中的膠原纖維被降解和吸收，肝臟組織的增生和體積增大，肝功能好轉(zhuǎn)，門靜脈壓力會(huì)逐漸降低。但是在手術(shù)后1年內(nèi)，仍然有可能隨時(shí)發(fā)生上消化道出血，需要經(jīng)胃鏡檢查，套扎食管黏膜下明顯曲張的靜脈血管。這樣我們做脾臟切除解除脾功能亢進(jìn)，不做賁門周圍血管離斷，減少了手術(shù)損傷。食管黏膜下靜脈曲張用胃鏡下套扎治療。待肝硬化逐漸逆轉(zhuǎn)，食管黏膜下靜脈曲張程度將會(huì)逐漸減輕。

圖1 失代償肝硬化大量腹水合并臍疝患者手術(shù)前照片

圖2 手術(shù)前腹部CT斷層照片

圖3 脾切除加自體骨髓輸注1年后患者照片

圖4 1年后對(duì)比手術(shù)前同一部位CT斷層照片

肝硬化門靜脈高壓癥是臨床上常見的可以致命的嚴(yán)重疾病，該疾病的發(fā)生機(jī)制、演變有復(fù)雜的病理變化和高深的理論內(nèi)容，治療過程中有很多已知或未知的因素難以掌握，圍手術(shù)治療又頗為復(fù)雜。精細(xì)的圍手術(shù)期治療加自體骨髓經(jīng)門靜脈輸注，有可能使失代償期肝硬化患者逆轉(zhuǎn)回健康狀態(tài)。

The End

FIS2017（10周年）強(qiáng)勢(shì)來襲！