記者 周 潔

近日，美國(guó)血液學(xué)會(huì)將歐尼斯特·博特勒獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了中國(guó)科研人員。用砒霜“降伏”白血病，來(lái)自上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所的研究團(tuán)隊(duì)成果，再一次得到國(guó)際同行的認(rèn)可。

急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）是一種極為兇險(xiǎn)、死亡率很高的惡性血液疾病。我國(guó)科研人員應(yīng)用全反式維甲酸和三氧化二砷（俗稱砒霜）聯(lián)合療法，使得這一疾病的五年無(wú)病生存率躍升至90%以上。而在現(xiàn)有臨床標(biāo)準(zhǔn)中，五年無(wú)病生存意味著臨床治愈。

被視為劇毒物的砒霜，成功克制了最兇險(xiǎn)的白血病。這個(gè)搭上現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)快車(chē)的中醫(yī)藥“偏方”，為癌癥治療方法帶來(lái)了全新突破。

歪打正著，使癌細(xì)胞改邪歸正

“急性早幼粒細(xì)胞白血病是白血病中最兇險(xiǎn)、病程發(fā)展最迅速的一種。”白求恩國(guó)際和平醫(yī)院血液科主任郭曉介紹，上世紀(jì)80年代以前，國(guó)際上治療這一疾病的主流方法是化療，就是利用化療藥的毒性殺死癌細(xì)胞。然而這種療法效果并不理想，完全緩解率低，死亡率高達(dá)90%以上。

這是一個(gè)延續(xù)了幾代人的故事。研究團(tuán)隊(duì)用了30多年的努力，使早幼粒細(xì)胞白血病成為世界上第一個(gè)可臨床治愈的急性粒細(xì)胞白血病。

1978年，在上海第二醫(yī)學(xué)院血液學(xué)家王振義教授的啟發(fā)下，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始思考這樣的問(wèn)題：除了殺死癌細(xì)胞之外，有沒(méi)有方法讓癌細(xì)胞改邪歸正呢？

他們開(kāi)始著手尋找一種會(huì)分辨“敵我”的藥物，在不傷害“無(wú)辜”的前提下對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行“改造”。維甲酸是維生素A的一種衍生物，當(dāng)時(shí)國(guó)外報(bào)道表明這種藥物對(duì)急性早幼粒白血病細(xì)胞有一定作用，于是這種化合物進(jìn)入了研究視野。

維甲酸有數(shù)種同分異構(gòu)體，包括13順式與全反式，當(dāng)時(shí)國(guó)際上用的是13順式維甲酸。王振義等希望上海的藥廠能生產(chǎn)13順式維甲酸，但上海的藥廠只能合成出全反式維甲酸。王振義決定將錯(cuò)就錯(cuò)，就用全反式維甲酸做試驗(yàn)。

沒(méi)想到，這個(gè)看似無(wú)奈的決定，卻歪打正著成就了今天的特效藥。1985年，在體外試驗(yàn)成功的基礎(chǔ)上，我國(guó)研究人員首次將這種藥物用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療，結(jié)果令人滿意，部分患者的生命得以挽救。這是世界上第一個(gè)證明白血病細(xì)胞可被“改造”成接近正常細(xì)胞的臨床試驗(yàn)。

1990年，我國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)，位于15號(hào)染色體上的早幼粒白血病基因與17號(hào)染色體上的維甲酸受體基因易位，形成特定的PML-RARα融合基因，表達(dá)PML-RARα蛋白，導(dǎo)致急性早幼粒細(xì)胞白血病。

“這是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)，闡明了該疾病的發(fā)病原理和運(yùn)用全反式維甲酸治療的分子機(jī)理?！惫鶗哉J(rèn)為，通過(guò)對(duì)耐維甲酸作用的特殊分子亞型與對(duì)維甲酸敏感的經(jīng)典類型間的比較研究，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)啟了認(rèn)識(shí)維甲酸作用原理的大門(mén)。

“一般的血細(xì)胞在分裂一定的代數(shù)后就會(huì)分化成熟，變成具有各種特定結(jié)構(gòu)和功能的細(xì)胞。但癌變以后的細(xì)胞失去了分化能力，會(huì)不停地‘瘋長(zhǎng)’下去?！惫鶗越忉?，全反式維甲酸正是通過(guò)修飾和代謝PML-RARα蛋白，使癌細(xì)胞重新分化，改邪歸正，停止“瘋長(zhǎng)”。

在找到對(duì)早幼粒白血病中誘導(dǎo)細(xì)胞分化機(jī)制的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)提出了基于分子靶標(biāo)的白血病“靶向治療”思路。實(shí)踐證明，急性早幼粒細(xì)胞白血病應(yīng)用全反式維甲酸治療的病例早期完全緩解率高達(dá)85%以上。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這種方法副反應(yīng)少、不抑制造血、不引起出血，而且使用方便、價(jià)格低廉。

“全新的嘗試，不僅為過(guò)去被認(rèn)為治療困難、死亡率高的急性白血病找到了一種新的治療方法，而且還為腫瘤可以通過(guò)誘導(dǎo)分化治療的理論和治療途徑提供了一個(gè)成功的范例。”郭曉說(shuō)。

以毒攻毒，用砒霜治療白血病

問(wèn)題又來(lái)了。只用全反式維甲酸治療，絕大多數(shù)患者幾個(gè)月后就會(huì)復(fù)發(fā)，并產(chǎn)生抗藥性，是否有新的辦法來(lái)治療復(fù)發(fā)的患者呢？

上世紀(jì)90年代，在努力尋找對(duì)復(fù)發(fā)患者的治療方法時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)得知哈爾濱醫(yī)科大學(xué)張亭棟教授等學(xué)者用砒霜（三氧化二砷）治療腫瘤和白血病有一定療效。張亭棟教授是我省吳橋縣人，使用砒霜治療白血病的奠基者。

上世紀(jì)70年代，黑龍江林甸縣鄉(xiāng)間一位老中醫(yī)有個(gè)秘方，用中藥砒霜、輕粉、蟾酥等中藥組方治淋巴結(jié)核，后被一位藥劑師改成針劑肌肉注射攻治各種癌癥，命名為“713”。受到“713”啟發(fā)，在已故朝鮮族藥劑師韓太云的配合和幫助下，張亭棟開(kāi)始將原方分成砒霜加蟾酥和砒霜加輕粉兩組作體外抑瘤試驗(yàn)，反復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其中的砒霜是癌細(xì)胞的克星。張亭棟課題組大膽創(chuàng)新，將砒霜提純，最終制成亞砷酸注射液，專門(mén)攻克APL白血病，緩解率高達(dá)91%。

讓人談之色變的劇毒物砒霜怎么能治療白血病呢？雖說(shuō)當(dāng)時(shí)將信將疑，但研究團(tuán)隊(duì)決定試一試。

在張亭棟教授等應(yīng)用傳統(tǒng)中藥三氧化二砷治療APL患者取得療效的基礎(chǔ)上，時(shí)任上海血液學(xué)研究所所長(zhǎng)的陳竺作為領(lǐng)軍人，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)與張亭棟通力合作，試用三氧化二砷治療對(duì)全反式維甲酸耐藥的APL患者。

令人驚喜的是，體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，砒霜不僅能作用于早幼粒白血病癌細(xì)胞，而且還有劑量依賴的雙重效果，即在較大劑量時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而在較低劑量時(shí)則誘導(dǎo)細(xì)胞分化。

砒霜為什么會(huì)有這種作用呢？在繼續(xù)研究中，研究人員得出一個(gè)結(jié)論：APL和PML-RARα蛋白的存在有關(guān)聯(lián)，而砒霜可以直接降解PML-RARα蛋白?！爸v到底，所謂以毒攻毒，實(shí)際上是針對(duì)發(fā)病中關(guān)鍵的蛋白進(jìn)行靶向治療?！惫鶗越忉?。

他們又提出一個(gè)新問(wèn)題：能否同時(shí)發(fā)揮維甲酸和砒霜的優(yōu)勢(shì)，將早幼粒細(xì)胞白血病徹底治愈呢？經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)終于發(fā)現(xiàn)維甲酸和砷劑實(shí)際上是通過(guò)不同的途徑，靶向作用于該型白血病的同一關(guān)鍵致病基因編碼的蛋白質(zhì)。

陳竺團(tuán)隊(duì)提出了兩藥共用的“協(xié)同靶向治療”設(shè)想，并建立了敏感的疾病分子標(biāo)志檢測(cè)方法，可實(shí)時(shí)定量比較不同治療方案的效果。隨后開(kāi)始做一些臨床試驗(yàn)，主要用于治療維甲酸治療和化療治療后復(fù)發(fā)的患者。隨著研究的深入他們發(fā)現(xiàn)，不一定非要患者復(fù)發(fā)后再用三氧化二砷治療，而是在初治患者中就可以用聯(lián)合療法。

研究結(jié)果顯示，臨床試驗(yàn)中，90%以上的患者長(zhǎng)期無(wú)病生存，表明兩藥合用有明顯的協(xié)同作用。1999年，研究團(tuán)隊(duì)在5例復(fù)發(fā)患者中用化療+聯(lián)合療法治療，發(fā)現(xiàn)效果比單一治療更好，沒(méi)有一例復(fù)發(fā)，而單一治療都出現(xiàn)復(fù)發(fā)。他們?cè)?009年發(fā)表文章稱，最危險(xiǎn)的APL類型患者，5年無(wú)病生存率可達(dá)到89.2%，總生存率超過(guò)90%。

由于維甲酸和砒霜都有毒性，這項(xiàng)研究的進(jìn)展伴隨著爭(zhēng)議和懷疑。研究團(tuán)隊(duì)用研究結(jié)果打消了大家的顧慮：在全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合治療中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)患者有與心肺或神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的長(zhǎng)期毒副作用，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)繼發(fā)腫瘤。治療后兩年，患者血液和尿液砷含量遠(yuǎn)低于安全限度，只比對(duì)照組稍高。

對(duì)此，郭曉表示認(rèn)同，在20多年的臨床應(yīng)用中，聯(lián)合療法安全性總體良好，只有個(gè)別患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶高、肝功能輕微異常等癥狀。

“現(xiàn)在，收治急性早幼粒細(xì)胞白血病患者終于能松口氣了，我們醫(yī)生更有把握緩解病人病情，保住他們的生命?！惫鶗越榻B，上世紀(jì)90年代，我國(guó)開(kāi)始應(yīng)用三氧化二砷注射液治療白血病?，F(xiàn)在聯(lián)合療法在急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床治療當(dāng)中已經(jīng)普遍運(yùn)用，以全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合療法為主，規(guī)范治療一年左右，90%以上患者可以得到臨床治愈。

中西聯(lián)手，從分子水平解讀中藥

如今，聯(lián)合療法治療急性早幼粒細(xì)胞白血病已在全球推廣，成為全球治療APL白血病的標(biāo)準(zhǔn)藥物之一。意大利曾做過(guò)一個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究，證實(shí)維甲酸加砷劑的療效比化療要好。這種治療方案也因此被納入美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)編撰的治療指南中。

“一個(gè)古老的中醫(yī)偏方，能得到美國(guó)權(quán)威醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)的重視、驗(yàn)證和認(rèn)同，主要源于陳竺等多位中國(guó)醫(yī)學(xué)家共同的創(chuàng)新貢獻(xiàn)?！惫鶗越榻B，“不僅‘知其然’，還‘知其所以然’，陳竺團(tuán)隊(duì)用分子生物學(xué)方法解釋了砒霜治療白血病的機(jī)制，奠定了全反式維甲酸和砷劑協(xié)同靶向治療的分子基礎(chǔ)?！?/p>

郭曉認(rèn)為，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了砷劑的直接藥物靶點(diǎn)，它能與急性早幼粒細(xì)胞白血病癌蛋白PML-RARα的一個(gè)分子結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使它發(fā)生構(gòu)型變化，導(dǎo)致白血病細(xì)胞走向分化和凋亡，從而使古老的中醫(yī)偏方在全球推廣。

“這是一項(xiàng)真正結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)與基礎(chǔ)生物學(xué)的研究，是東方傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和西方醫(yī)學(xué)結(jié)合的典范，在國(guó)際血液學(xué)上掀起了一場(chǎng)革命?！痹诠鶗钥磥?lái)，這一融合中醫(yī)傳統(tǒng)智慧的現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)成果，將挽救越來(lái)越多白血病患者的生命。

在用砒霜治療急性早幼粒細(xì)胞白血病獲得成功后，陳竺團(tuán)隊(duì)的探索之路遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束。砷在白血病的治療中顯示了它的威力，這種藥物對(duì)其他類型的白血病有效嗎？

研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)手段對(duì)復(fù)方黃黛片“君、臣、佐、使”組方治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的機(jī)理進(jìn)行了整體解析，闡明了一個(gè)完全依據(jù)中醫(yī)理論研發(fā)的中藥復(fù)方的作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制，促進(jìn)了以硫化砷為主要成分的該口服復(fù)方藥物在國(guó)內(nèi)外的推廣。

他們還在對(duì)M2b型急性髓系白血病的致病蛋白進(jìn)行藥物篩選后，發(fā)現(xiàn)中藥提取物——冬凌草甲素能選擇性剪切急性髓系白血病的AML-ETO基因，干擾下游靶基因的異常調(diào)控，特異地靶向調(diào)控白血病啟動(dòng)細(xì)胞，給更多白血病患者帶來(lái)更多生的希望。

“中醫(yī)中藥中好的東西很多，正在不斷發(fā)掘出來(lái)，比如砒霜、青蒿素等。”郭曉表示，然而，中藥復(fù)方雖然在臨床實(shí)踐中取得一定療效，但是大多數(shù)復(fù)方的有效成分尚不明了，作用機(jī)理也不清楚，造成推廣應(yīng)用受到限制。

郭曉建議，現(xiàn)在我們需要將傳統(tǒng)的中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)結(jié)合起來(lái)，在確定臨床療效的基礎(chǔ)上，不斷發(fā)掘民間驗(yàn)方的有效成分，用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法研究它們的作用機(jī)制，并推向國(guó)際醫(yī)學(xué)界，這樣將不僅有利于中醫(yī)的現(xiàn)代化、國(guó)際化，還可以為優(yōu)化方藥配伍提供依據(jù)。