青蒿素發(fā)現(xiàn)之前，抗瘧疾的藥物治療主要依靠的是奎寧和氯喹等藥物。
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“當(dāng)我21歲時(shí)，他們?cè)谖业拇竽X中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)腫塊，我很快進(jìn)行了切除手術(shù)，但是切片結(jié)果顯示這是陽(yáng)性的，”現(xiàn)年26歲的Lisa Rosendahl說(shuō)，她患上了轉(zhuǎn)移性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這是大腦很常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤，預(yù)后很差。為了治療這一疾病，Lisa嘗試了很多種方法，癌癥出現(xiàn)了化療抗性，她的醫(yī)生對(duì)她說(shuō)只有幾個(gè)月的時(shí)間了。 在科羅拉多大學(xué)癌癥中心，Lisa 嘗試了一種新的藥物組合，這穩(wěn)定住了她的病情，并提高了生活治療和時(shí)間?？茖W(xué)家們和臨床醫(yī)師利用一種對(duì)抗瘧疾的藥物：氯喹（chloroquine）進(jìn)行治療，阻止了癌細(xì)胞，重新敏化了她的癌癥治療。除了 Lisa 之外，還有另外兩位腦癌患者使用了這一組合治療，獲得了類似的顯著療效。 青蒿素發(fā)現(xiàn)之前，抗瘧疾的藥物治療主要依靠的是奎寧和氯喹等藥物。
這一研究成果公布在 1 月 17 日的 eLife 雜志上，文章的第一作者是科羅拉多大學(xué)癌癥中心，科羅拉多兒童醫(yī)院腫瘤專家的 Jean Mulcahy-Levy，他們實(shí)驗(yàn)室主要的研究領(lǐng)域是細(xì)胞自噬，這是一種細(xì)胞再循環(huán)的過(guò)程，被稱為自噬體（autophagosomes）的細(xì)胞器包裹住多余或者危險(xiǎn)的物質(zhì)，并將其運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞的溶酶體中進(jìn)行處理。2016 年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)就頒給了這一領(lǐng)域的著名科學(xué)家 Yoshinori Ohsumi。 自噬就像是分開了的樂(lè)高套件，將不必要的細(xì)胞元件組裝成用于低能量生存，或逃避病原體攻擊的能量塊和蛋白。不幸的是，一些癌癥也會(huì)利用自噬來(lái)保護(hù)自己不會(huì)受到治療的影響?！拔易畛醯膶?shí)驗(yàn)研究令人失望，自噬好像不會(huì)對(duì)腦腫瘤產(chǎn)生很大的影響，但是之后我們發(fā)現(xiàn)這種生理過(guò)程對(duì)腫瘤亞基很有效，”Mulcahy-Levy 說(shuō)。 研究人員進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中基因 BRAF 發(fā)生了突變，尤其是 BRAFV600E，這一基因與自噬密切相關(guān)，除了最初發(fā)現(xiàn)這一突變的黑素瘤之外，上皮膠質(zhì)母細(xì)胞瘤也很有可能攜帶了 BRAFV600E 突變。有了這些新發(fā)現(xiàn)，Mulcahy-Levy 與其他幾位研究人員展開了實(shí)驗(yàn)分析。這時(shí) Lisa 已經(jīng)開始用藥物 vermurafenib 進(jìn)行治療，這一藥物最初用于治療 BRAF + 黑色素瘤，在一段時(shí)間的用藥之后，癌細(xì)胞出現(xiàn)了新的遺傳機(jī)制，并利用這些機(jī)制開始生長(zhǎng)。為了阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)，研究人員提出了一種可能的方法就是預(yù)測(cè)新的遺傳依賴性，然后用另一種靶向方法治療?！斑@就像那個(gè)把手指放在水壩里的男孩的故事，”Mulcahy-Levy 說(shuō)，“最終你不能堵住所有的洞?！?/span> 和腫瘤的耐藥性一樣，藥物用久了都難免會(huì)產(chǎn)生抗藥性。那么可不可以像輪耕一樣通過(guò)短時(shí)間的禁用有效藥物來(lái)減少抗藥性的產(chǎn)生？好像還真的可以試試。 1993年，由于對(duì)于瘧疾的有效率已經(jīng)低至50%，馬拉維成為非洲第一個(gè)停止使用氯喹作為抗瘧疾一線用藥的國(guó)家。而在停止使用該藥物12年以后，在2005年對(duì)氯喹敏感的瘧疾病原菌又提高到了99%以上。 同樣的事情也發(fā)生在肯尼亞。由于耐藥性的泛濫，肯尼亞也于1998年停止使用氯喹作為抗瘧疾的一線用藥。而在此之后的十幾年里面，對(duì)于氯喹敏感的瘧原蟲慢慢增加起來(lái)。
研究人員已經(jīng)知道 Lisa 腫瘤對(duì)于 BRAFV600E 突變是陽(yáng)性的，這標(biāo)志著腫瘤特別依賴于自噬，而且目前傳統(tǒng)的臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)不再適合她，因此他們決定給 Lisa 的治療中加入抑制自噬的藥物氯喹。 “2015 年 9 月，以前的靶向藥物都不再起作用了，”Lisa 的父親 Greg Rosendahl 說(shuō)，“醫(yī)生說(shuō) Lisa 只有 12 個(gè)月的時(shí)間了，我們把所有的表兄弟送到阿拉斯加做最后一次旅行，之后他們提出了這個(gè)包括氯喹的新組合?！?/span> Vemurafenib 最初將 Lisa 的癌癥推到了生存的臨界點(diǎn)，然后癌癥學(xué)會(huì)利用自噬將自己從邊緣拉了回來(lái)，現(xiàn)在我們利用氯喹靶向自噬，vemurafenib 又開始起作用了。 “我的腫瘤變小了，我感覺(jué)真棒，”Lisa 說(shuō)。 “我們已經(jīng)進(jìn)行了三個(gè)患者的組合治療，他們都出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)，非常令人興奮，”Mulcahy-Levy 說(shuō)。 為什么短時(shí)間的禁用氯喹可以減少抗藥性的產(chǎn)生？原因是在于：藥物發(fā)生效果需要到達(dá)一定的起效部位。氯喹發(fā)生藥效是在瘧原蟲的消化腔里面。藥物在正常的生理?xiàng)l件下可以透過(guò)生物膜到達(dá)瘧原蟲的腸腔，而由于瘧原蟲腸腔的pH為5.0左右，較正常人的pH較低，因而藥物會(huì)在此條件下帶有正電荷。而瘧原蟲的腸腔壁負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物出去的轉(zhuǎn)運(yùn)體也是帶有正電荷的，電荷相斥而導(dǎo)致無(wú)法將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)出去，藥物此時(shí)只進(jìn)不出，濃度持續(xù)增加從而達(dá)到殺蟲的效果。 然而一部分蟲子的轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)生突變，把正電荷去掉就可以將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)出去了。這樣藥物就無(wú)法達(dá)到有效濃度而形成殺蟲效果。由于藥物壓力的存在，沒(méi)有完成這種轉(zhuǎn)變的蟲子持續(xù)被殺死，而有能力轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的突變蟲子存活下去，長(zhǎng)期以往一個(gè)地區(qū)的瘧原蟲幾乎被有抵抗能力的突變體所占據(jù)。而藥物壓力消失之后，原來(lái)野生型又占據(jù)了主導(dǎo)地位。究其原因，瘧原蟲在發(fā)展出抗藥性的同時(shí)，其生存能力付出了一定的代價(jià)，因此自然狀態(tài)下這種蟲子是無(wú)法和正常種群競(jìng)爭(zhēng)的，而藥物存在的時(shí)候他們則是當(dāng)之無(wú)愧的小強(qiáng)。
Mulcahy-Levy 的早期研究顯示，許多癌癥不依賴于自噬。但許多患者由于已經(jīng)使用了安全簡(jiǎn)單的藥物來(lái)抑制自噬，那么之后的這種自噬依賴性癌癥出現(xiàn)與需要添加氯喹進(jìn)行治療之間的時(shí)間間隔就會(huì)變短。 “我真的很喜歡能夠?yàn)榛颊吡可矶ㄖ浦委?，”Mulcahy-Levy 說(shuō)，“我喜歡說(shuō)‘我認(rèn)為這對(duì)你來(lái)說(shuō)非常重要 '，而不用對(duì)另一個(gè)癌癥患者進(jìn)行同樣的治療，癌癥是由不同的遺傳改變驅(qū)動(dòng)的，這是以患者為中心的治療。” 原文：Autophagy inhibition overcomes multiple mechanisms of resistance to BRAF inhibition in brain tumors |
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