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什么是NMDAR腦炎？小域從金域通訊里給大家?guī)硪黄恼?，里面包括了NMDAR腦炎的流行病學、病因及發(fā)病機理、臨床表現與NMDAR腦炎的診斷和治療；并對NMDAR腦炎病人伴有腫瘤進行了數據解讀。純干貨，喂飽你們的求知欲！ 自身免疫性腦炎 (autoimmune encephalitis) 是一類由自身抗體介導的、嚴重的、可治性的中樞神經系統疾病，是由于機體的免疫系統，在某些因素（感染、某些腫瘤）的誘發(fā)下，免疫系統功能紊亂、活躍，產生了針對自身腦組織正常蛋白的抗體，這種異常免疫攻擊所導致的腦炎，即為自身免疫性腦炎, 也稱作新型邊緣性腦炎。該病主要累及兒童和青年，臨床表現多樣，病情嚴重，可合并或不合并腫瘤,常規(guī)血清學、腦脊液和影像學檢查無特異性, 若血清和(或)腦脊液檢測到相關抗體可明確診斷。國內最早的自身免疫性腦炎的報道見于2010年,北京友誼醫(yī)院報道了首例確診的NMDAR腦炎。 早在2005年，美國賓夕法尼亞大學的Joseph Dalmua教授報道了一組病情嚴重的、具有潛在致命性的、但是對治療有反應的副瘤性腦炎病例。該組病人具有3個特點：年輕發(fā)病、卵巢畸胎瘤相關、存在針對海馬神經元細胞膜上未知抗原的抗體。兩年后，于2007年，Dalmau等確定了這種表達在神經元細胞膜上的自身抗原是N-甲基-D-天冬氨酸受體(Anti–N-methyl-D-aspartateReceptor，NMDAR)，并首次提出了抗NMDAR抗體在這種腦炎中的病理性作用，對抗NMDAR腦炎進行了詳細的描述。從此以后，與自身免疫性腦炎相關的新抗體不斷涌現，目前確認的抗體已達十余種，最常見的是抗NMDAR腦炎，此外，還有抗VGKC復合體（LGI1、CASPR2）抗體腦炎、抗AMPA受體抗體腦炎以及抗GABAB受體抗體腦炎等（見下表：神經元表面抗體相關的自身免疫性腦炎的特點）。 流行病學 一般認為腦炎的發(fā)病率在5-10/10萬/年，50%的病人發(fā)病原因不明。在明確病因的50%病例中，最常見的是病毒感染(48.2%)，免疫引起的腦炎大約占32.5%?？筃MDAR腦炎是近年來新認識的一種NMDAR抗體相關的自身免疫性腦炎，最常發(fā)生在育齡年輕女性和兒童，但男性及各年齡段的女性也屢見報道。在一項577例NMDAR腦炎病人的研究中(81%為女性)，平均發(fā)病年齡為21歲，37%的病人小于18歲，大于45歲的病人占5%；有研究報道，在罹患腦炎的30歲以下人群中，抗NMDAR腦炎患者數量是單純皰z疹病毒(HSV) 、西尼羅病毒以及水痘－帶狀皰疹病毒( VZV) 所致腦炎患者的4倍，NMDAR腦炎的發(fā)病率已經高于任何一種病毒引起的病毒性腦炎。首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院對百余例臨床擬診為邊緣性腦炎患者的血清和腦脊液標本進行抗神經元表面抗原抗體檢測，共發(fā)現30例抗NMDAR抗體陽性和3例抗GABABR抗體陽性腦炎患者, 說明國內自身免疫性腦炎在臨床上并不少見，應引起臨床的足夠重視，盡早診斷、準確治療，改善預后，提高病人的生活質量。 病因不明，一般認為與自身免疫、腫瘤和感染等因素有關。 Dalmau等在C57/BL6小鼠腦室腔內注射NMDAR腦炎患者腦脊液后，觀察到動物海馬區(qū)NMDA受體因受抗體攻擊而數量減少，從而導致小鼠記憶與行為學異常。當抗體滴度下降時，NMDAR的數量逐步增加，癥狀可以出現逆轉。充分證明了NMDAR抗體在腦炎中的病理作用。 哪些因素啟動了機體的自身免疫反應，產生了NMDAR抗體呢？目前認為感染和腫瘤是重要的誘發(fā)因素。單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex virusencephalitis, HSE)是NMDAR腦炎的重要誘發(fā)因素。在臨床上，單純皰疹病毒性腦炎在感染被控制后的數周內，有14-26%的病人會出現病情的反復，這種現象尤其在兒童多見。研究發(fā)現，在剛診斷HSE時，這些病人的NMDAR抗體是陰性的，但在隨后的2-6周內，體內的自身免疫反應被啟動，產生了針對NMDAR的抗體，這些HSE后復發(fā)的病例實際上是出現了NMDAR腦炎。及時診斷這些HSE后的NMDAR腦炎非常重要，因為這些病人大多對免疫治療敏感。感染誘發(fā)自身免疫反應的機理是多方面的，包括分子模仿、抗原表達的改變、選擇性剪接、翻譯后修飾、共價修飾、隱蔽神經抗原表位的暴露等。 腫瘤，尤其是畸胎瘤中表達的神經抗原可以誘發(fā)免疫反應，產生NMDAR抗體，是抗NMDAR 腦炎的重要發(fā)病機理。 臨床表現 典型的抗NMDAR腦炎臨床癥狀有明顯的特點, 病程一般經歷5期8癥狀，有些患者可能只出現其中的部分癥狀，或并不完全按照這5個階段進展，但是僅有單一孤立癥狀，如異常運動、精神癥狀或癲癇的情況極其少見。另外，年齡<18歲的青少年多以癲癇、言語困難和運動障礙起病，>18歲成人則以精神癥狀和行為異常為首發(fā)多見。 一、5期是指將患者的整個病程劃分為5個階段，分別為： 1、前驅期：約有70%的患者病程中可出現頭痛，發(fā)熱，惡心、嘔吐，腹瀉或上呼吸道感染等類似病毒性感染的癥狀, 可以持續(xù)5～14天。 2、精神障礙期：情緒及行為異常、不自主運動伴癲癇發(fā)作。如：焦慮、失眠、恐懼、妄想、躁狂、以及偏執(zhí)等, 有時還可出現社交退縮和刻板行為；有些患者可以出現厭食及攝食過度，其中強迫性攝食被認為是抗NMDAR腦炎的特征性表現。 3、無反應低通氣期：此期患者對外界反應能力下降，對醫(yī)生的指令無反應，常表現為緘默或運動障礙；且表現為中樞性低通氣，需要氣管插管。 4、運動障礙和自主神經功能紊亂期：此期患者表現為明顯的運動障礙（不自主運動, 如口-面-肢體運動障礙、手足徐動癥、動眼神經危象等）和多種多樣的自主神經功能紊亂。 5、恢復期或死亡。 二、8癥狀是患者較為典型的臨床表現： 1、精神癥狀：疾病早期即出現，包括焦慮、失眠、恐懼、妄想、躁狂、偏執(zhí)、易激惹、怪異行為等，此外還可伴有語言障礙，且病情進展十分迅速。多因此首診于精神科醫(yī)生； 2、癲癇發(fā)作：可發(fā)生在病程的各個階段，多在早期發(fā)生，可以出現各種類型的癲癇，以全面性強直-陣攣發(fā)作（GTCS）常見； 3、記憶障礙：出現近記憶下降或喪失； 4、意識障礙：反應遲鈍、嗜睡、無動性緘默、昏迷、對疼痛刺激無反應或拒絕睜眼等表現； 5、語言障礙：表現為喃喃自語、模仿言語或完全喪失語言能力； 6、運動障礙：尤其以口-舌-面肌的不自主運動表現最為突出。其他運動障礙癥狀還可有肢體及軀干肌肉舞蹈樣徐動、手足不自主細小運動、肌強直、角弓反張、動眼危象等同時或交替出現； 7、自主神經功能障礙：主要表現為唾液分泌亢進、高熱、心律失常、血壓波動、尿便功能障礙、勃起功能障礙等； 8、中樞性低通氣：多由于嚴重自主神經功能障礙所致，患者常需要機械通氣輔助呼吸。 38%的NMDAR腦炎病人伴有腫瘤(尤其在12-45歲年齡段)，小于12歲或者男性患者伴發(fā)腫瘤者少見(6%左右)。94%的腫瘤是卵巢畸胎瘤，2%為卵巢外畸胎瘤，4%為其他腫瘤。NMDAR腦炎的臨床表現沒有人種的差異，但亞洲人和非洲裔美國人的腫瘤發(fā)生率高于高加索人和西班牙人。 目前，尚無統一的診斷標準。診斷主要依靠： 1、 臨床表現：迅速出現的精神癥狀、行為異常、癲癇、異常的姿勢或不自主運動，肺換氣不足都應考慮NMDAR腦炎的可能性，尤其是年輕女性和兒童。 2、腦脊液和血清中檢測出抗NMDAR抗體。 3、伴發(fā)卵巢畸胎瘤(并非必要條件)。 4、對激素及免疫抑制劑治療效果較好。 年輕患者如出現迅速的精神行為改變，伴隨異常的姿勢或運動、癲癇及自主神經功能異常、通氣不足等癥狀，MRI表現為邊緣系統異常信號；CSF及血清中抗NMDAR抗體陽性等，應考慮抗NMDAR腦炎的可能性；同時進行腫瘤排查，尤其是卵巢畸胎瘤。確診后應及時進行免疫治療及腫瘤切除，將對患者的預后產生積極的作用。 抗NMDAR腦炎治療的關鍵在于及時給予免疫治療及腫瘤的檢查和切除。其中免疫治療又分為一線治療、二線治療以及長期治療。目前一線免疫治療方法包括糖皮質激素，免疫球蛋白或者血漿置換，有50%的病人對一線藥物反應良好；另外50%的抗NMDAR腦炎患者，可以考慮二線藥物，即利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺，治療效果較好。腫瘤切除是極為重要的治療手段之一。有研究顯示，當患者切除腫瘤后，治療的有效性及癥狀緩解的速度都將加快，復發(fā)率更低。Dalmua教授推薦的治療流程見下圖。 推薦的NMDAR腦炎治療流程 大約75%的NMDAR抗體陽性患者經治療后可緩慢康復或伴有輕度后遺癥。約有12% ~ 25%的患者病情可反復發(fā)作，其緩解期從數月至數年不等,復發(fā)多出現在疾病的頭24個月內,首次發(fā)作時未接受免疫治療的患者更易復發(fā)。兒童復發(fā)幾率比較高，占所有復發(fā)病例的23%左右。再次免疫治療對復發(fā)病人通常是有效的。有研究指出，合并腫瘤的自身免疫性腦炎患者比沒有腫瘤的患者復發(fā)幾率低；使用二線藥物(環(huán)磷酰胺，利妥昔單抗)治療的病人比使用一線藥物治療的病人復發(fā)的幾率低。因此，臨床很多醫(yī)生在一開始就選擇利妥昔單抗治療。 NMDAR腦炎的死亡率約為7%，主要死亡原因為呼吸循環(huán)衰竭和顱內感染，一般發(fā)生在重癥監(jiān)護階段。 總之，隨著臨床神經病學和神經免疫學的發(fā)展，臨床病例的積累以及新的免疫指標的不斷出現，對自身免疫性腦炎的認識會逐步深入，診斷和治療措施會逐步完善，更多原因不明腦炎病人會得到及時的診斷和治療。 參考文獻（略） 作者：集團風濕免疫和自身免疫性疾病檢測中心 |
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