導(dǎo)語(yǔ)

眾所周知，我國(guó)是世界上乙肝患病人數(shù)最多的國(guó)家，據(jù)統(tǒng)計(jì)中國(guó)是世界上乙肝患者最多的國(guó)家。全國(guó)約有1.2億人攜帶乙肝病毒，其中慢性乙肝患者約3000萬(wàn)例，每年有35萬(wàn)人死于慢性乙肝相關(guān)疾病。

這樣一些龐大的數(shù)字是我國(guó)人民群眾與整個(gè)國(guó)家的龐大的經(jīng)濟(jì)與健康負(fù)擔(dān)，不得不引起我們的高度重視，為什么經(jīng)過(guò)這么多年的醫(yī)藥發(fā)展，我們還是不能有效的對(duì)抗乙肝，甚至完全消滅它呢，至少，我們也應(yīng)該達(dá)到對(duì)抗乙肝的兄弟丙肝一樣，開(kāi)發(fā)出來(lái)一些對(duì)疾病有著90%以上治愈率的特效藥(索非布韋)吧!關(guān)鍵詞:距離這些目標(biāo)，我們到底還有多遠(yuǎn)呢?

現(xiàn)有的藥物

為了達(dá)到治愈乙肝的目的，一般要求同時(shí)減少肝細(xì)胞內(nèi)病毒負(fù)荷量并誘發(fā)宿主特異性免疫。

現(xiàn)在使用的對(duì)抗乙肝的藥物除了中藥外，主要是兩大類，一類是干擾素，它是一種廣譜抗病毒劑，主要是通過(guò)細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制。另一大類是核苷(酸)類似物的口服藥，如拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替維卡等。其中，拉米夫定能抑制乙肝病毒復(fù)制，但缺乏免疫調(diào)節(jié)功能。其他如阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定等，都較易誘發(fā)耐藥性而降低藥物的療效。

現(xiàn)有的藥物因?yàn)檩^難于處理持續(xù)存在的乙肝病毒cccDNA(共價(jià)、閉合、環(huán)狀DNA)、T、B細(xì)胞應(yīng)答不力等狀況，都難以達(dá)到理想的治療效果。

此外，乙肝的治療通常需要非常長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)用藥，而在用藥過(guò)程中有些患者因?yàn)閷?duì)藥物產(chǎn)生耐受不得不更換藥物(一旦某些患者沒(méi)有警惕耐藥性的產(chǎn)生，不僅不能及時(shí)處理疾病的進(jìn)展，還浪費(fèi)了大量的時(shí)間金錢(qián))，或者因?yàn)榛颊吣托暂^差(或經(jīng)濟(jì)狀況緊張)自行停藥，都使得乙肝的治療不能完成，達(dá)不到理想的效果。

研究的進(jìn)展

當(dāng)然，我們的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究人員也并不是吃干飯的，雖然困難很大，但一直在努力開(kāi)發(fā)更有效的藥物。這些藥物從作用機(jī)理可以分為兩大類，直接對(duì)抗病毒的藥物和增強(qiáng)我們抗乙肝病毒免疫力的藥物。

如前所說(shuō)的核苷酸類似物的主要缺點(diǎn)就是耐藥性的產(chǎn)生，因此，這一類新藥的一個(gè)主要關(guān)注點(diǎn)就是如何減少耐藥性。Tenofovir alafenamide、Besifovir這些新藥在一期臨床試驗(yàn)中都顯示了不錯(cuò)的療效與更好的減少了耐藥性。

如果能夠阻止乙肝病毒進(jìn)入肝臟細(xì)胞，顯然病毒就不能很好的生存，因?yàn)楦渭?xì)胞是他們最好的寄居地。而Myrcludex-B就是這樣一種藥物，實(shí)驗(yàn)顯示，它不僅能夠減少乙肝病毒肝細(xì)胞內(nèi)病毒載量和表面抗原濃度，還能夠抑制cccDNA擴(kuò)增與乙肝病毒的擴(kuò)散。

乙肝病毒的cccDNA是乙肝病毒前基因組RNA復(fù)制的原始模板，它對(duì)乙肝病毒的復(fù)制以及感染狀態(tài)的建立具有十分重要的意義，只有清除了細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態(tài)，因此，也有一些新藥和新的方案致力于cccDNA的清除，這其中包括去年大熱的項(xiàng)目“基因編輯”(CRISPR-Cas9)，鋅指核酸酶(ZFNs)以及TALENS。雖然目前他們都還處于一個(gè)比較早期的研究階段，但是其顯示的清除cccDNA的能力相當(dāng)不俗。

此外，還有一些乙肝病毒核衣殼裝配抑制物(如AT-61, AT130等)、RNA干擾乙肝病毒表達(dá)、表面抗原釋放抑制物等的研究正進(jìn)行的如火如荼，實(shí)際上，上述的藥物都是屬于直接對(duì)抗病毒的藥物。

而正在研究中的增強(qiáng)乙肝免疫的藥物則包括以下一些，免疫增強(qiáng)藥、治療性疫苗、免疫節(jié)點(diǎn)阻滯藥等。

lymphotoxin-β受體激動(dòng)劑已被證實(shí)能夠增強(qiáng)機(jī)體對(duì)乙肝病毒的免疫，從而誘導(dǎo)非細(xì)胞毒性cccDNA降解，有望有效的控制乙肝病毒的復(fù)制。另外，TLR受體通路是機(jī)體重要的抗感染免疫途徑，但乙肝病毒能夠抑制它，因此，激活此途徑也可能對(duì)對(duì)抗乙肝感染具有重要意義，其中，GS-9620作為選擇性TLR-7通路激活物，其對(duì)抗乙肝感染的作用就已得到證實(shí)。

TG1050，是一種以腺病毒為載體、整合了三個(gè)乙肝抗原或者抗原結(jié)構(gòu)域的治療性疫苗，而GS-4774是一種以乙肝病毒保守性序列為基礎(chǔ)研制出來(lái)的治療性疫苗，他們的治療效果都在小鼠身上得到了驗(yàn)證。

抑制性免疫節(jié)點(diǎn)分子，如程序性細(xì)胞死亡-1、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4，都對(duì)乙肝病毒的持續(xù)存活具有重要意義，因此，降低他們的表達(dá)量可能有助于對(duì)抗乙肝病毒感染，這一點(diǎn)也有望改寫(xiě)將來(lái)的乙肝治療策略?？偨Y(jié)

事實(shí)上，上述的許許多多的臨床前或臨床I期試驗(yàn)都顯示了不錯(cuò)的治療乙肝的效果，但是還需要更長(zhǎng)時(shí)間的更多的臨床試驗(yàn)的研究證實(shí)。同時(shí)，多種藥物該如何選擇更優(yōu)的聯(lián)合運(yùn)用策略才能更快更有效更安全更節(jié)省的控制乙肝也是研究人員密切關(guān)注的問(wèn)題。

正是因?yàn)榭蒲腥藛T的不懈努力，我們正努力的發(fā)展乙肝治療的新的武器庫(kù)，相信在本世紀(jì)的中期我們就將尋找到更有效的乙肝治療措施，有望在那時(shí)將這一困惱我們多年的疾病有效控制。

另外，需要指出的是，此文討論的是乙肝治療的問(wèn)題，事實(shí)上，預(yù)防應(yīng)該是疾病控制中更為重要的一環(huán)，而乙肝的疫苗預(yù)防實(shí)際上是國(guó)際上通用的措施，在兒童與成人身上都顯示了90%(看起來(lái)挺高，實(shí)際上也有極大的改進(jìn)空間)左右的免疫保護(hù)力，因此，完善乙肝疫苗接種策略、對(duì)高危人群進(jìn)行預(yù)防性接種也對(duì)控制乙肝具有極為關(guān)鍵的作用。

參考文獻(xiàn)

Lin CL, Kao JH. Novel Therapies for Hepatitis B Virus Cure – Advances and Perspectives. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44(3):213-222.

來(lái)源:青年健康新視點(diǎn)(jiankangnvp)，轉(zhuǎn)載已獲作者二刀授權(quán)。