1、引言

人類一生形成泌尿系結(jié)石的風(fēng)險約5%-10%。未經(jīng)治療的結(jié)石患者，5年復(fù)發(fā)率達(dá)50%，10年復(fù)發(fā)率高達(dá)80-90%。與健康人群相比，結(jié)石患者尿液代謝異?？赡苄暂^高（證據(jù)級別 LE III/C）。復(fù)發(fā)性結(jié)石患者的代謝異常比單次結(jié)石事件患者更顯著（證據(jù)級別 LE III/C）。去除現(xiàn)有結(jié)石并不能預(yù)防結(jié)石的進(jìn)一步形成，因此對每一例結(jié)石患者，都應(yīng)進(jìn)行全面的評估以及合理的健康教育。本文獻(xiàn)綜述旨在描述初發(fā)性結(jié)石以及復(fù)發(fā)結(jié)石患者的評估方法，提供不同病因的腎結(jié)石患者的診斷路徑，以及不同結(jié)石類型的治療路徑。

2、方法

    專業(yè)研究人員對1976年至2013年8月份的所有尿石癥指南進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。文獻(xiàn)檢索包含Cochrane圖書館系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館臨床對照試驗、Medline數(shù)據(jù)庫和 Embase 的Dialog-Datastar平臺。MesH主題詞表及EMTREE均采用相關(guān)性術(shù)語分析。檢索重點是所有1級證據(jù)的學(xué)術(shù)論文（系統(tǒng)綜述以及隨機對照試驗的meta分析）。如果有充分的數(shù)據(jù)闡明臨床問題，則檢索不再擴展到低級別證據(jù)文獻(xiàn)。證據(jù)等級LE和/或推薦級別（GR）值的來源于牛津詢證醫(yī)學(xué)中心的LEs。有時LE和GR并不是直接顯著相關(guān)的，推薦值根據(jù)專家小組討論進(jìn)行調(diào)整，并會在推薦部分用星號（*）進(jìn)行標(biāo)記。

3.1  患者的評估和一般治療

3.1.1 患者的評估

所有患者在代謝評估前，均采用紅外線光譜或X線衍射法進(jìn)行結(jié)石成分分析。復(fù)發(fā)性結(jié)石患者，每次結(jié)石復(fù)發(fā)時都應(yīng)該進(jìn)行結(jié)石成分分析，因為有報道表明復(fù)發(fā)性結(jié)石成分可發(fā)生改變。當(dāng)無法有效分析結(jié)石成分時，應(yīng)該對患者進(jìn)行進(jìn)行特異性的檢查（Table 1）。

對所有的結(jié)石患者均應(yīng)進(jìn)行基礎(chǔ)評估，根據(jù)評估將患者納入到結(jié)石復(fù)發(fā)低危組或高危組（Table 2 、Table3、Fig 1）。

高危組患者需要需要兩個連續(xù)24h的尿樣本，進(jìn)行個體化的代謝評估。代謝評估患者仍應(yīng)自選膳食。樣本采集應(yīng)該和實驗室密切合作。

即時尿液樣本采集是也是一種可供選擇的采樣方法，尤其是在采集24h尿液樣本困難的情況下，如針對年齡很小的兒童。即時尿液研究通常將排泄率和肌酐相關(guān)聯(lián)。但因為其結(jié)果會受采集時間、性別、體重及年齡的影響，所以即時尿液研究的價值有限。

首次代謝評估，患者應(yīng)是無結(jié)石狀態(tài)。推薦排石后至少20天，方可采集24h尿液。復(fù)發(fā)性結(jié)石患者進(jìn)行藥物治療后，應(yīng)在開始治療的8-12周內(nèi)進(jìn)行24h尿液分析，根據(jù)尿液危險因素，調(diào)整藥物的劑量，并決定是否再行 24h尿液分析。如果尿液各項參數(shù)達(dá)到正常范圍內(nèi)，一般每隔12月進(jìn)行一次24h的尿液評估。

3.1.2  預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的一般治療

推薦結(jié)石患者，改變不良飲食習(xí)慣和生活方式，預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)（Table 4，Table 5）。

3. 2  預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的藥物治療

理想的藥物應(yīng)該可以預(yù)防結(jié)石的形成，沒有副作用，并且易于管理。常用預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)藥物如下（Table 6）。

3. 3  泌尿系結(jié)石的診斷、治療路徑

3.3.1 鈣結(jié)石

3.3.1.1 草酸鈣結(jié)石  Table 3 列舉了草酸鈣結(jié)石患者高危組的入組標(biāo)準(zhǔn)。

3.3.1.1.1 診斷。血液分析需要檢測肌酐、鈉離子、鉀離子、氯離子、鈣離子（或總鈣量+白蛋白）、尿酸，以及甲狀旁腺激素（引起高鈣血癥）。尿液分析需要檢測尿量，尿PH值，尿比重，鈉離子，鈣離子，草酸鹽，尿酸，枸櫞酸鹽以及鎂離子。

3.3.1.1.2病因分析。草酸鈣結(jié)石的診治路徑見Figure 2。如血清鈣離子（或總鈣量和白蛋白水平）升高，需完整評估甲狀旁腺激素，以排除甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。尿液酸性停滯（尿pH值恒定<6）可能導(dǎo)致尿酸和草酸鈣的共同結(jié)晶。增加尿酸的排泄（成人>4mmol/d 或 兒童>12mg/kg/d）可誘導(dǎo)結(jié)石的發(fā)生。排除了尿路感染，如果每日尿pH值恒定>5.8則表示腎小管酸中毒，氯化銨負(fù)荷試驗可證實腎小管酸中毒以及鑒定腎小管酸中毒的亞型。成人草酸鹽排泄量>0.5mmol/d（兒童>0.37mmol/1.73 m²/d）可證實高草酸尿癥。原發(fā)性高草酸尿癥（草酸鹽排泄量絕大部分≥1mmol/d）與遺傳相關(guān)，繼發(fā)性高草酸尿癥（草酸鹽排泄量≥0.5mmol/d，通常<1mmol>

3.3.1.1.3 治療。草酸鈣結(jié)石治療包括：管理膳食和液體攝入、使用噻嗪類藥物或噻嗪類似物減少鈣排泄，使用堿化劑抑制草酸鈣產(chǎn)生和分泌（Fig 2，Table 7）三種。這三種預(yù)防措施都有隨機對照試驗印證。

3.3.1.2 磷酸鈣結(jié)石。

磷酸鈣結(jié)石形成的可能原因包括甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎小管酸中毒以及尿路感染。磷酸鈣結(jié)石包含兩種：碳酸磷灰石和磷酸氫鈣結(jié)石。碳酸磷灰石結(jié)晶發(fā)生于pH≥6.8，可能與尿路感染相關(guān)。磷酸氫鈣結(jié)晶發(fā)生在pH 6.5-6.8、高尿鈣（>8mmol/d）、高尿磷酸鹽濃度（>35mmol/d）情況下，與尿路感染不相關(guān)。

3.3.1.2.1 診斷。血液分析需要檢驗肌酐、鈉離子、鉀離子、氯離子、鈣離子（或總鈣量+白蛋白），以及甲狀旁腺激素（可能引起鈣離子水平增加）。尿液分析包括檢測尿量，尿pH值，尿比重，鈣離子，磷酸鹽以及枸櫞酸鹽。Figure 3提供了磷酸鈣結(jié)石的診療路徑。

3.3.1.2.2 一般治療。推薦包括管理膳食和液體攝入等一般預(yù)防措施。

3.3.1.2.3 藥物治療。甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥和腎小管酸中毒是形成磷酸鈣結(jié)石常見的病因。大部分原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者需要手術(shù)，而腎小管酸中毒患者則可通過藥物治愈。如排除了原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和腎小管酸中毒排除，建議使用噻嗪類藥物減少尿鈣濃度。如果尿pH值恒定>6.2，則建議使用L-甲硫氨酸酸化尿液（Fig 3，Table 8）。對于與尿路感染相關(guān)的磷酸鈣結(jié)石患者，給予健康指導(dǎo)是非常重要的。

3.3.1.3 鈣結(jié)石相關(guān)疾病

3.3.1.3.1 甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥可同時導(dǎo)致草酸鈣和磷酸鈣結(jié)石。如果懷疑甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，則需要行頸部檢查確認(rèn)。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥只能通過手術(shù)治愈。肉芽腫性疾病的治療需要甾體類、羥氯喹、或酮康唑藥物。

3.3.1.3.2 高草酸尿癥。

1/3的I型原發(fā)性高草酸尿癥患者，可通過吡哆醇治療減少尿液中草酸鹽的排泄。建議成人液體攝入量3.5-4.0升/天（兒童1.5升/m2，體表面積），充分稀釋尿液。建議勤排尿、使用堿性枸櫞酸鹽和鎂，預(yù)防草酸鈣結(jié)晶形成，對于終末期腎功能衰竭的原發(fā)性高草酸尿癥患者，需要進(jìn)行聯(lián)合肝腎移植手術(shù)治療（Table 9）。

    腸源性高草酸尿癥發(fā)生于腸道脂肪吸收不良患者中，比如腸切除術(shù)后、克羅恩病、胰腺功能不全患者。這類患者形成泌尿系結(jié)石風(fēng)險較高，預(yù)防措施包括通過限制攝入富含草酸的食物、脂肪和鈣補充劑，從而減少腸道中形成草酸鈣鹽，通過維持足夠的液體攝入，以平衡腹瀉引起的腸道水分丟失，通過應(yīng)用堿性枸櫞酸鹽，提高尿液的pH值和枸櫞酸（Table 9）。

3.3.1.3.3 遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒 。

Ⅰ型遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒患者發(fā)生結(jié)石風(fēng)險較高，F(xiàn)ig.4概括了遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒的診斷路徑。治療的主要目的是恢復(fù)正常的酸堿平衡。雖然腎小管性酸中毒患者的尿液pH值是堿性的，但仍建議使用堿性枸櫞酸鹽或碳酸氫鈉堿化尿液，因其可改善患者細(xì)胞內(nèi)酸中毒（Table 10、11）。堿負(fù)荷可以減少腎小管對枸櫞酸鹽的重吸收，從而使枸櫞酸鹽的排泄正常化，同時也降低了尿液鈣離子濃度（證據(jù)級別 2b/推薦等級 B）。可通過靜脈血氣分析（堿剩余 ±2.0）監(jiān)測治療效果。在重新建立酸堿平衡后如果仍然存在鈣排泄量過多（>8毫摩爾/天），建議使用噻嗪類藥物降低尿中鈣排泄量（證據(jù)級別 1a；推薦級別 A）。

3.3.1.3.4  腎鈣質(zhì)沉著癥。

   腎鈣質(zhì)沉著癥與代謝性疾病相關(guān)，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、原發(fā)性高草酸尿癥、腎小管性酸中毒、維生素D代謝紊亂、特發(fā)性高鈣尿癥和低枸櫞酸鹽尿癥和遺傳性疾病，包括Dent病、Bartter綜合征。血液檢查需要檢測甲狀旁腺激素（可能引起鈣離子水平增加）、維生素D及其代謝物、維生素A、鈉、鉀、鎂、氯以及血氣分析。尿液分析需要記錄尿液pH曲線（最少四次/天）、每日尿量、尿比重、鈣、草酸鹽、磷酸鹽、尿酸、鎂和枸櫞酸鹽的水平。治療重點須集中在基礎(chǔ)代謝和遺傳性疾病上。

3.3.2  尿酸和尿酸胺結(jié)石

    尿酸和尿酸胺結(jié)石的復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。高尿酸可以是攝入過量，內(nèi)源性生產(chǎn)過剩（酶缺陷），骨髓增生性疾病，腫瘤溶解綜合征，藥物，痛風(fēng)，或分解代謝產(chǎn)生的結(jié)果。

尿酸銨結(jié)石與泌尿道感染，吸收不良（炎癥性腸病、回腸造口分流或濫用瀉藥）和營養(yǎng)不良有關(guān)。其形成于尿液pH>6.5和高尿酸的濃度環(huán)境，常見于膀胱中。

3.3.2.1  診斷

   Fig.5顯示了尿酸性尿石癥的診治路徑。血液分析需要測量肌酐和尿酸水平。尿液分析需要檢測尿量、尿pH值、尿比重以及尿酸水平。

3.3.2.2  病因分析。

尿酸和尿酸胺結(jié)石是在完全不同的生化條件下形成的。酸性停滯（尿pH持續(xù)<>

高尿酸尿癥的定義是成人尿酸排泄≥4mmol/d，兒童尿酸排泄>0.12mmol/kg/d。但血液中尿酸增高與結(jié)石形成相關(guān)的證據(jù)很弱。

尿酸結(jié)石在尿pH值一般＜5.5，尿酸胺鹽結(jié)石尿pH值>6.5。

3.3.2.3  一般治療。

推薦管理膳食和液體攝入。減少日常膳食中嘌呤的攝入，可降低高尿酸性結(jié)石復(fù)發(fā)率。Fig.5顯示了含尿酸鹽結(jié)石的治療路徑。

3.3.3  感染性結(jié)石

感染性結(jié)石的復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，其診斷和治療路徑見Fig.6。

3.3.3.1  診斷。

血液分析需要檢測肌酐，尿液分析需要檢測尿液pH值及尿培養(yǎng)。

3.3.3.2  病因分析。

   感染性結(jié)石包含下列礦物質(zhì)：鳥糞石、碳酸磷灰石、尿酸胺鹽。尿培養(yǎng)可找到產(chǎn)尿素酶細(xì)菌，其可以增加氨離子導(dǎo)致堿化尿液。碳酸磷灰石在尿液pH值為6.8時開始結(jié)晶。而鳥糞石在pH>7.2時沉淀。超過一半以上的尿素酶陽性的感染，細(xì)菌培養(yǎng)為奇異變形桿菌。

3.3.3.3  治療。

一般治療包括液體管理和膳食管理。特殊治療包括手術(shù)完整取石，短期或長期的抗生素治療，使用甲硫氨酸或氯化銨酸化尿液，以及尿素酶抑制劑。對于嚴(yán)重的感染，可選擇乙酰氧肟酸（醋羥胺酸）（Table 12）。

3.3.4  胱氨酸結(jié)石

胱氨酸結(jié)石結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。

3.3.4.1 診斷

血液分析需要檢測肌酐，尿液分析需要記錄尿量、尿pH值，尿比重以及胱氨酸水平。

3.3.4.2  病因分析

在正常尿pH范圍內(nèi)，尿液中的胱氨酸較難溶解，故易產(chǎn)生結(jié)晶。在尿中，胱氨酸的溶解度主要由尿pH值決定，當(dāng)尿pH＝6.0，溶解度為最大，其值為1.33mmol/L。胱氨酸的常規(guī)檢查并不適合用于胱氨酸尿癥的治療監(jiān)測。不管胱氨酸尿癥患者的表型和基因型如何，其臨床表現(xiàn)是相同的?；蚍中蛯﹄装彼崮虬Y患者的日常管理并無作用。還原劑治療靶點是半胱氨酸分子中的二硫鍵。在治療監(jiān)測中，必不可少的是要注意區(qū)分胱氨酸、半胱氨酸、和藥物-半胱氨酸復(fù)合物。在治療后，形成的不同復(fù)合物間的區(qū)別，只能通過高效液相色譜法分析。臨床診斷需基于結(jié)石成分分析。僅有20-25%的胱氨酸尿癥患者的尿液樣本中可能檢測到典型的胱氨酸六角晶體。氰化物硝普鈉比色法定性試驗檢測胱氨酸的閾濃度為75毫克/升，該檢測的靈敏度為72％，特異度為95％。假陽性結(jié)果通常發(fā)生于Fanconi綜合征或同型胱氨酸尿癥患者，或者服用包括氨芐西林和含磺胺類藥物的患者。若無結(jié)石成分分析，24h尿胱氨酸定量分析也可以確定診斷。尿24h胱氨酸定量值>30mg/d則認(rèn)為異常。

3.3.4.3 一般治療

推薦液體管理及膳食管理。雖然低甲硫氨酸膳食可能減少尿胱氨酸排泄，但一般無法充分保證這樣的膳食。低鈉飲食更加容易實現(xiàn)，更加有效的減少尿胱氨酸。建議攝入鈉＜2g/d。建議24小時尿量≥3L，建議均勻攝入液體。

3.3.4.4  藥物治療

建議維持尿液pH值>7.5，以增加胱氨酸的溶解，建議增加液體攝入（成人最低液體攝入量為3.5升/天，兒童為1.5升/m，體表面積）。使用還原劑分割胱氨酸的二硫鍵，降低游離胱氨酸的濃度。

目前，硫普羅寧是減少胱氨酸的最佳選擇。然而，它的副作用較大，經(jīng)常導(dǎo)致治療終止。例如，當(dāng)發(fā)展成腎病綜合征，或在依從性差的情況下，特別是需要長期使用時。硫普羅寧推薦用于胱氨酸水平>3.0 mmol/d或難治疾病的情況下。

抗壞血酸使用于胱氨酸排泄<3.0 mmol/d的情況下。然而，它的還原能力有限，預(yù)計可降低尿胱氨酸水平為0-20％。使用抗壞血酸的有效性和作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案是有爭議的。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利的結(jié)果也有爭議。對于無法使用使用硫普羅寧治療或治療失敗的，卡托普利可作為二線選擇（fig.7，table="">

3.4 討論。

尿石癥具有高患病率和高復(fù)發(fā)率等特點，建議進(jìn)行管理評估以預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)（推薦等級A *）。

所有結(jié)石患者，都應(yīng)該進(jìn)行結(jié)石成分分析和基本的評估。具有高危復(fù)發(fā)因素的患者應(yīng)該接受個體代謝評估，通過24小時尿液采集分析來確定治療方案，但仍缺少缺乏特異性指標(biāo)預(yù)測療效。目前，只有尿酸的水平可以預(yù)測治療的效果。

大量的流行病學(xué)研究表明，液體攝入量和結(jié)石形成呈負(fù)相關(guān)。其中飲料的對結(jié)石復(fù)發(fā)的影響仍有爭議，根據(jù)文獻(xiàn)結(jié)果，建議避免長期攝入如下飲料：能改變尿pH的飲料（鮮榨/工業(yè)生產(chǎn)的桔子或檸檬果汁、咖啡、綠茶、啤酒和葡萄酒），能增加草酸鹽水平的飲料（例如茶葉、葡萄柚、蘋果汁、可樂），富含果糖、蔗糖、磷酸（例如可樂）、鈉、碳水化合物、咖啡因（能量/運動飲料）的飲料。

全面的代謝評估和定制的膳食，與有限的代謝評估與一般膳食管理相比，可更顯著的降低結(jié)石復(fù)發(fā)率（1b/a級）。但目前所有的報道都是整體分析，沒有對照試驗研究來證明改變各類膳食攝入的獨立作用，包括攝入鈣，鈉，動物蛋白，水果，纖維，嘌呤，草酸鹽，以及任何其他可導(dǎo)致高危結(jié)石復(fù)發(fā)的膳食成分。推薦混合均衡飲食，但不攝入過多的草酸，維生素C，動物蛋白，鈉，富含尿酸的食物。不良生活方式可能會增加結(jié)石形成的危險。大量流行病學(xué)研究已經(jīng)證明肥胖會增加腎結(jié)石的的風(fēng)險。但尚不清楚減肥是否會導(dǎo)致風(fēng)險的降低。

鈣鹽腎結(jié)石最常見的成分。初發(fā)性鈣結(jié)石患者，如沒有接受治療，5年復(fù)發(fā)率為27%，8-9年的復(fù)發(fā)率為50%，20年的復(fù)發(fā)率將近75%。而復(fù)發(fā)性鈣結(jié)石患者的3年復(fù)發(fā)率為43-48％。有試驗通過管理膳食和液體攝入，使用噻嗪類或噻嗪類類似物降低尿鈣濃度，使用堿化劑抑制草酸鈣生成和聚集研究鈣結(jié)石的復(fù)發(fā)率。這些試驗的許多受試者都有特發(fā)性高鈣尿癥，有時合并輕度的代謝異常。初發(fā)性結(jié)石患者的5年隨訪中，與普通的液體攝入量組相比，保持尿量> 2 L / d，能使復(fù)發(fā)率降低15％（證據(jù)級別 1b）。在復(fù)發(fā)性結(jié)石患者5年隨訪中，與限制鈣攝入組（400 mg/d）相比，足量鈣攝?。?200 mg/d），以及限制鈉（50 mmol/d）和限制蛋白質(zhì)（52g/d），能使復(fù)發(fā)率降低18％（證據(jù)級別 1b）。隨機對照試驗證明，噻嗪類藥物可有效降低尿鈣濃度，防止鈣結(jié)石復(fù)發(fā)。但在這些研究中的患者混有高尿鈣及正常尿鈣的患者，因此難以辨別治療對于哪一組更有利。有兩個關(guān)于噻嗪類藥物治療隨機對照試驗的結(jié)果是陰性的，可能是因為樣本量較小，治療時間較短以及缺少液體攝入和飲食控制。一項關(guān)于噻嗪類藥物治療的八個隨機對照試驗的薈萃分析顯示，與安慰劑組相比，治療組的結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了57％（證據(jù)級別 1a）。

堿性枸櫞酸鹽（枸櫞酸鉀鎂）可抑制草酸鈣的生成和聚集，可應(yīng)用于非選擇性草酸鈣結(jié)石形成的治療（證據(jù)級別 1b）。兩項隨機對照試驗表明，患者通過口服堿性枸櫞酸鹽，增加尿枸櫞酸酸排泄，可顯著降低草酸鈣結(jié)石的復(fù)發(fā)率。而有一項隨機對照試驗表明，使用枸櫞酸鉀鈉相比液體管理和膳食管理無任何優(yōu)勢。這些研究結(jié)果不同，可能是因為樣本量小，此外，使用鈉可能會降低效果。

兩項隨機對照試驗表明，對于無其他代謝異常（如高鈣血癥，高鈣尿癥，高草酸尿癥，或低枸櫞酸鹽尿癥）的高尿酸性草酸鈣結(jié)石患者，使用別嘌呤醇（300mg/d），可有效地降低尿液尿酸，減少結(jié)石復(fù)發(fā)。而在合并有多種代謝異常的高尿酸性草酸鈣結(jié)石患者中，通過別嘌醇降低高尿酸尿癥的獲益不明顯。

針對降低尿酸性結(jié)石、鳥糞石及胱氨酸結(jié)石的復(fù)發(fā)率，所采取的治療的證據(jù)級別較低。專家組認(rèn)為，需要大量的隨機對照試驗印證。

4、結(jié)論

患者排石后，即要將其列入結(jié)石復(fù)發(fā)的低危組或高危組。合適的分組，可靠的結(jié)石成分分析及對每個病人的基本評估是必需的。低危組可通過一般的預(yù)防措施進(jìn)行控制，如液體和營養(yǎng)物質(zhì)攝入指導(dǎo)，以及生活方式改善等等。對于高危組，代謝評估是必須的，其有利于個體化治療及預(yù)防結(jié)石的復(fù)發(fā)。

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