作者：吳文蕾    

隨著生物藥、抗腫瘤藥等高附加值、高風(fēng)險注射劑藥物的發(fā)展，生產(chǎn)過程中的無菌保證、產(chǎn)品毒性對人員和環(huán)境的影響控制成為制藥工藝的核心環(huán)節(jié)。從原液配備到無菌生產(chǎn)核心區(qū)域（灌裝、凍干、軋蓋）以及產(chǎn)品外壁清洗環(huán)節(jié)，配備一整套高質(zhì)量的隔離系統(tǒng)是未來高端藥物生產(chǎn)工藝的發(fā)展趨勢。

以下案例為您介紹隔離系統(tǒng)是如何在高毒性生物抗腫瘤注射劑生產(chǎn)中應(yīng)用的。

項(xiàng)目簡介：

  項(xiàng)目位于墨西哥，已通過FDA認(rèn)證并投產(chǎn)

  產(chǎn)品：抗腫瘤注射劑

  毒性最強(qiáng)的藥品職業(yè)暴露安全水平OEL：僅為0.01ug/m3

  毒性最強(qiáng)的藥品OEB為5級

  該系統(tǒng)隔離器用于多品種無菌凍干注射劑的生產(chǎn)，10多種產(chǎn)品以抗腫瘤的生物毒性制劑為主

  隔離器與核心工藝裝備的集成包括了外壁清洗裝置、灌裝機(jī)、凍干機(jī)、自動進(jìn)出料系統(tǒng)、軋蓋機(jī)

項(xiàng)目質(zhì)量計劃： 

隔離器是一個系統(tǒng)工程，結(jié)構(gòu)上與隧道烘箱、灌裝機(jī)、凍干機(jī)等工藝設(shè)備對接，確保設(shè)備的密封性能；工藝上通過接口實(shí)現(xiàn)并保證生產(chǎn)物料的無菌傳遞與對接，如藥液、工具、培養(yǎng)基，膠塞鋁蓋等。因此整個項(xiàng)目在前期策劃時需要制定詳細(xì)的項(xiàng)目質(zhì)量計劃，見下圖，根據(jù)URS，功能需求對產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計，建立結(jié)構(gòu)模型（Mock-up），確保工藝操作的可實(shí)現(xiàn)?？刂粕?，詳細(xì)描述和分解產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)功能需求，滿足GAMP5的軟件驗(yàn)證要求。

                                        項(xiàng)目質(zhì)量計劃實(shí)施與驗(yàn)證體系

1、Mock—UP

設(shè)計初期，需考慮客戶所有的操作工藝、干預(yù)，包括傳遞操作、隔離器內(nèi)部微生物監(jiān)測、灌裝機(jī)SIP操作、加膠塞／鋁蓋、剔廢等。設(shè)計目標(biāo)是不破壞隔離器的完整性、不影響氣流、手套位置設(shè)計合理。下圖為客戶在東富龍工廠進(jìn)行Mockup。關(guān)鍵環(huán)節(jié)要由最終客戶和工藝設(shè)備設(shè)計人員共同參與，確認(rèn)相關(guān)接口設(shè)計細(xì)節(jié)。

2、廠內(nèi)制造

在DQ完成后，進(jìn)行詳細(xì)設(shè)計，制造過程完全模擬現(xiàn)場條件進(jìn)行安裝，隔離器裝配測試完成后，再與工藝設(shè)備集成安裝進(jìn)行系統(tǒng)聯(lián)調(diào)。

3、現(xiàn)場安裝調(diào)試與驗(yàn)證

現(xiàn)場設(shè)備安裝、工藝設(shè)備聯(lián)調(diào)完成后，對隔離器進(jìn)行驗(yàn)證，IQ包括關(guān)鍵部件的安裝確認(rèn)、工藝接口確認(rèn)、材質(zhì)、儀表校驗(yàn)，對于軟件有軟件安裝、版本號確認(rèn)。OQ包括所有設(shè)備功能、關(guān)鍵控制參數(shù)的確認(rèn)，如清洗功能的運(yùn)行確認(rèn)、滅菌功能的運(yùn)行確認(rèn)、以及所有報警、記錄、數(shù)據(jù)恢復(fù)、權(quán)限、審計跟蹤等軟件驗(yàn)證項(xiàng)目。

PQ配合客戶具體工藝要求進(jìn)行對于滅菌工藝、清洗干燥過程等進(jìn)行驗(yàn)證。

整機(jī)竣工

物料傳遞

1、藥液傳遞

本項(xiàng)目中由于客戶產(chǎn)品種類很多，藥液傳送使用了一次性的藥液傳送系統(tǒng)。

2、膠塞、鋁蓋傳遞

通過RTP對膠塞和鋁蓋進(jìn)行傳遞。

3、培養(yǎng)基、廢棄物傳遞

培養(yǎng)基、剔廢等也通過RTP傳遞。

隔離器內(nèi)部功能

1、清洗、干燥

隔離器內(nèi)部配備CIP/WIP清洗功能

在打開隔離器前進(jìn)行滅活與清洗。底板傾斜設(shè)計，工藝設(shè)備圓弧設(shè)計，保證排水良好。

隔離器艙體內(nèi)部使用清洗噴槍進(jìn)行清洗，管道使用固定噴頭進(jìn)行噴淋；

使用40℃的WFI進(jìn)行清洗或者潤洗，亦可接入滅活介質(zhì)、中合劑等；

清洗合格標(biāo)準(zhǔn)為潤洗水中活性物質(zhì)含量< 5 ppm（POC檢測）；

清洗后用壓縮空氣吹掃隔離器內(nèi)部表面，運(yùn)行空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行除濕，3小時將隔離器內(nèi)部濕度降低到40%。

清洗完成后需要用無塵消毒抹布擦拭均流膜。

2、集成汽化過氧化氫功能

滅菌循環(huán)開發(fā)

從物理評估（溫度，氣流）、化學(xué)評估（CI）、生物評估（BI）和安全評估（包括對產(chǎn)品、對環(huán)境）因素對隔離器內(nèi)部表面滅菌進(jìn)行滅菌循環(huán)開發(fā)。

汽化過氧化氫滅菌前，內(nèi)部濕度處理至30%以下。

注入階段1.5～2小時，滅菌效果達(dá)到6log對數(shù)降，

通風(fēng)階段3小時，通風(fēng)后隔離器內(nèi)部過氧化氫殘留濃度< 1 ppm。

通風(fēng)7.5小時，隔離器內(nèi)部濃度< 30 ppb

高性能催化分解過濾器，比一般分解效率提高30％，可實(shí)現(xiàn)安全排放，保障空調(diào)系統(tǒng)的安全。

驗(yàn)證配套產(chǎn)品

手套完整性測試

采用智能無線手套檢漏系統(tǒng)，對47個手套進(jìn)行完整性測試（可實(shí)現(xiàn)6個手套同時檢測），所有手套在1.5～2小時內(nèi)完成測試，控制與隔離器控制系統(tǒng)集成，數(shù)據(jù)存儲更可靠安全。

計算機(jī)軟件驗(yàn)證

基于用戶工藝和控制風(fēng)險而開發(fā)的軟件，實(shí)現(xiàn)各個工況下隔離器內(nèi)部環(huán)境條件的不同響應(yīng)需求。關(guān)鍵參數(shù)設(shè)置的報警保障藥品安全生產(chǎn)。完整的、可追溯的記錄，為出現(xiàn)異常生產(chǎn)情況出現(xiàn)時，提供可靠的依據(jù)和證明。

隔離器計算機(jī)軟件系統(tǒng)符合GAMP5 ，滿足高法規(guī)市場的認(rèn)證要求。生產(chǎn)、滅菌參數(shù)、報警、審計跟蹤等記錄與客戶數(shù)據(jù)庫連接進(jìn)行備份。僅對用戶開放三級權(quán)限設(shè)計，用戶沒有可刪除任何數(shù)據(jù)、記錄的權(quán)限。

總結(jié)

該項(xiàng)目已通過FDA認(rèn)證投入生產(chǎn)。類似國際項(xiàng)目東富龍已實(shí)施20多個，包括為用戶提供完整的優(yōu)化工藝方案、集成總包整個無菌制劑生產(chǎn)設(shè)備、協(xié)助用戶通過GMP認(rèn)證。