261. 是否需要做C級(jí)區(qū)的氣流組織的煙霧測(cè)試？（FL1-13）

   答：建議在關(guān)健點(diǎn)，如投料口做一下，以強(qiáng)化人員操作的管理措施。測(cè)試煙霧氣流方向采用以純化水為原料的發(fā)生器，而不是高效過濾器采用的DOP或PAO，有些企業(yè)測(cè)試時(shí)有誤區(qū)，使用了PAO等。采用純化水的煙霧發(fā)生器國(guó)內(nèi)外均有貨供應(yīng)，國(guó)內(nèi)的企業(yè)如蘇信www.szsxjh.com，網(wǎng)上可查。

262. 空氣阻斷方法中，地面上漏斗狀地漏不排水時(shí)是否要加蓋或直接加一個(gè)閥門，不排水時(shí)關(guān)閉，防止地下水管中的氣體沖出？(TZ-51、FL-29)

   答：直接與地漏相接的采用閥門，那種情況無空氣阻斷，但風(fēng)險(xiǎn)極小，可接受。其它不需要，因?yàn)榕潘苈肥怯幸粋€(gè)水封的，這個(gè)水封大體有2000帕的壓力，下水道的氣體要克服這個(gè)阻力才能沖出，可能性不大。如果有水沖出，說明可能存在二方面的問題：一是設(shè)計(jì)/安裝有問題，設(shè)計(jì)不合理，管徑太小，傾斜度不夠，或不方便維護(hù)；另一個(gè)問題是管路長(zhǎng)期使用，堵了，缺乏必要的維護(hù)。

263. Fo<>注射劑，灌裝是否必須B+A，C+A是否可行？C級(jí)進(jìn)B級(jí)是否必須經(jīng)過氣閘緩沖再穿無菌衣？（FL1-13）

   答：據(jù)悉，目前國(guó)內(nèi)是這樣掌握的，在B+A下完成。從C級(jí)進(jìn)入B級(jí)，通常的做法是先穿無菌衣，經(jīng)氣閘進(jìn)入B級(jí)區(qū)。人員很少時(shí)，穿無菌衣即為氣閘式（無菌檢查實(shí)驗(yàn)室），二側(cè)門的開、關(guān)有一滯后時(shí)間，以加強(qiáng)潔凈效果。

264. 按無菌操作設(shè)計(jì)的小容量洗、烘、灌生產(chǎn)線隧道無菌烘箱冷卻段未設(shè)在線滅菌，是否可行，需做什么驗(yàn)證？(FL1-70(四)

   答：請(qǐng)考慮這樣的事實(shí)：當(dāng)停機(jī)時(shí)，B級(jí)區(qū)對(duì)D級(jí)區(qū)有壓差，經(jīng)HEPA過濾器的空氣，始終從高級(jí)別流向低級(jí)別區(qū)，“百級(jí)空氣”（不是單向流）保護(hù)著冷卻段；B級(jí)區(qū)的接瓶盤及傳輸帶，只能消毒，不能滅菌。因此，對(duì)冷卻段尚沒有滅菌的要求，盡管學(xué)術(shù)界有一些討論。此外，在開機(jī)時(shí)，有一個(gè)穩(wěn)定時(shí)間，一開始沒有瓶子，當(dāng)瓶子從洗瓶機(jī)過來時(shí)，冷卻段的傳送帶可能已滅菌?？傊?，可不考慮滅菌的要求。

265. B級(jí)區(qū)無菌柜出料上方設(shè)置的A級(jí)單向流罩安裝在線監(jiān)測(cè)塵埃粒子，同時(shí)還需監(jiān)測(cè)浮游菌嗎？(FL1-12)

   答：浮游菌的監(jiān)測(cè)要求是，不是在線，而是定期，頻率由企業(yè)根據(jù)驗(yàn)證、監(jiān)測(cè)及風(fēng)險(xiǎn)管理的原則確定。

266. B級(jí)區(qū)需做氣流在線檢測(cè)嗎？A級(jí)單向流下氣流形式檢測(cè)頻率多長(zhǎng)？(FL1-8)

   答：法規(guī)上B級(jí)區(qū)有測(cè)試懸浮粒子的要求，許多企業(yè)安裝了在線檢測(cè)儀。氣流形式是在設(shè)計(jì)中考慮的，在確認(rèn)時(shí)需做試驗(yàn)，但沒有在線測(cè)試氣流方向的要求（如這樣做，反而干擾生產(chǎn)，不符合GMP要求了）。A級(jí)單向流氣流形式的測(cè)試，通常在系統(tǒng)驗(yàn)證/再驗(yàn)證時(shí)才考慮。

267. 對(duì)于可最終滅菌產(chǎn)品的潔凈空調(diào)系統(tǒng)是否要一定有定期的消毒措施，如甲醛熏蒸、臭氧消毒、過氧化氫霧化消毒等？是否要求采用一種以上的消毒方式交替使用？(FL-43)

   答：可最終滅菌產(chǎn)品潔凈區(qū)的HVAC是否要用甲醛熏蒸、臭氧消毒、過氧化氫霧化消毒的問題，有過許多次的討論。這要看環(huán)境是否處于有效的受控狀態(tài)，如是環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果表明環(huán)境始終處于有效的受探狀態(tài)，那么沒有必要對(duì)HVAC進(jìn)行消毒。

   如果開車、或長(zhǎng)期停車，在運(yùn)行前想用甲醛熏蒸，那要嚴(yán)格控制（對(duì)人員的危害），沒有必要再采用其它方式。汽化過氧化氫消毒正替代甲醛熏蒸，臭氧消毒由于影響因素較多而呈下降趨勢(shì)。請(qǐng)注意，即使在歐美，隔離操作器只用汽化過氧化氫，也沒有一種以上消毒方式的要求及做法。

268. 對(duì)潔凈間的溫度和濕度有無具體要求，還是企業(yè)可以根據(jù)品種的特點(diǎn)自行規(guī)定？如果可以，與《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB50457-2008）的要求如何匹配？（藥檢所進(jìn)行潔凈間檢測(cè)依據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，溫度需18-26度，相對(duì)濕度45%-65%）（FL1-11（九）

   答：設(shè)計(jì)規(guī)范是通則要求，不可能包括所有企業(yè)的具體情況，例如，泡騰片的生產(chǎn)，相對(duì)溫度要低于20%，因此，2010版規(guī)范附錄一第十一條（九）規(guī)定：應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。符合此要求即可。

269. 附錄一第十章 47條關(guān)于培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)，如是生產(chǎn)原輔料，管路全是密封的，是否也需要培養(yǎng)基的試驗(yàn)？（FL-47）

   答：無菌藥用原輔料即是無菌藥品化學(xué)品，如果是以無菌操作生產(chǎn)的品種和工藝（不可作最終滅菌的產(chǎn)品），應(yīng)作培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)。參見：PDA 第28號(hào)技術(shù)報(bào)告。

270. 《附錄1：無菌藥品》第七章廠房，車間的地漏可否用同一條排水管（所有地漏都有裝水封）（FL1）

   答：GMP不規(guī)定這些技術(shù)細(xì)節(jié)。可根據(jù)車間的大小及其它實(shí)際考慮是否采用同一排水管路。地漏的水封不管是哪個(gè)生產(chǎn)區(qū)（除B+A外）均應(yīng)設(shè)置，要注意地漏水封的設(shè)計(jì)和建造，方便維護(hù)，不易堵死。

271. A級(jí)動(dòng)態(tài)監(jiān)控是否一定要在線監(jiān)控手段？（FL1）

   答：我國(guó)法規(guī)沒有此要求，因?qū)o菌操作瞬時(shí)發(fā)生的偏差不方便取樣，才采用了在線監(jiān)控的手段。

272. 無菌檢查室的傳遞柜是否需要潔凈單向流？（FL1）

   答：通常不需要，因?yàn)槲锪贤獍b總是要消毒處理的，單向流在這方面起的作用極為微小。加了單向流，作用不大，還要增加投資及檢漏等工作量，有些不值得。

273. 鋁蓋在藥廠不適宜清洗（因?yàn)榍逑磿?huì)變形），請(qǐng)問目前國(guó)內(nèi)鋁蓋的清洗方式？有免清洗的嗎？(FL1)

   答：小規(guī)格的鋁蓋可能可以清洗，大的不宜清洗，因此，如在無菌區(qū)軋蓋，鋁蓋通常只滅菌，不清洗；如不是在無菌區(qū)軋蓋，則滅菌也不需要。

274. 環(huán)境滅菌：甲醛效果好，但致癌，歐美已禁止，還有更好更為可行的方法嗎？(FL1)

   答：汽化過氧化氫。請(qǐng)注意：如果不是無菌操作區(qū)，不需要對(duì)環(huán)境“滅菌”；如果環(huán)境的所有指標(biāo)表明，生產(chǎn)環(huán)境始終處于良好的受控狀態(tài)，也不需要環(huán)境“滅菌”，人的是環(huán)境的主要污染源，因此，關(guān)鍵是控制好人員，要通過各種方式降低環(huán)境的污染水平，但不一定要采用汽化過氧化氫來大消毒。

275. 灌裝后的西林瓶產(chǎn)品，如何合理的傳到“C+A”軋蓋區(qū)？(FL1)

   答：請(qǐng)質(zhì)量、工藝、工程部門的人與設(shè)計(jì)院討論。原則意見：用傳送帶，設(shè)單向流保護(hù)，B級(jí)區(qū)對(duì)C級(jí)區(qū)要保持規(guī)范要求的壓差10帕。

276. 鋁蓋在C+A軋蓋工藝時(shí)可不滅菌，也就是鋁蓋可以是無菌的，而軋蓋前產(chǎn)品視為不密封的，如何保證無菌？(FL1-13)

   答：加了膠塞，雖然密封沒有最終完成，但它決不是敞口。請(qǐng)注意質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則，以及優(yōu)良設(shè)計(jì)規(guī)范的核心理念。沒有零風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，就是最終滅菌的產(chǎn)品而言，國(guó)際上認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)是微生物污染概率小于百萬分之一。瓶子已有膠塞，而且對(duì)膠塞與瓶的配合要檢查，移位或缺膠塞的作廢品剔除，然后再軋蓋，強(qiáng)化密封，保證運(yùn)輸及整個(gè)有效期內(nèi)的無菌特性。沒有必要從文字上將條款前后對(duì)立起來，建議你看QRM和GEP，理解其核心理念。

277. 很多藥廠在凍干車間改造時(shí)，采用單向流小車轉(zhuǎn)運(yùn)罐半加塞中間體，但從灌裝機(jī)到單向流小車，和從單向流小車到凍干機(jī)之間的轉(zhuǎn)運(yùn)還是手工轉(zhuǎn)運(yùn)，這樣能否通過GMP認(rèn)證檢查？（FL-13）

   答：是否通過GMP檢查的問題--不好回答，因?yàn)閷＜乙庖姴皇侵鞴軝C(jī)構(gòu)的檢查判斷。有適當(dāng)?shù)拇胧┎⒂羞m當(dāng)?shù)臍饬餍问?，?yīng)能將污染的風(fēng)險(xiǎn)大為降低。不宜對(duì)大門凍干機(jī)簡(jiǎn)單地持否定態(tài)度，要看措施和實(shí)際的結(jié)果，微生物污染的概率能低達(dá)到萬分之一，即可認(rèn)可。

278. C級(jí)區(qū)設(shè)備排水的air break形式？如果用培訓(xùn)材料中的A形式，漏斗敞開對(duì)房間環(huán)境有影響，如果將漏斗用蓋密封，又不好檢查。(TZ-51、FL-29)

   答：這是一種很通用的做法，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ASME和BPE中收載，房間保持正壓，漏斗以下有水封，請(qǐng)問漏斗對(duì)房間有什么影響？不會(huì)有不良影響。另要注意，漏斗形式的空氣阻斷是一種最簡(jiǎn)單的形式，如考慮節(jié)能及節(jié)水，空氣阻斷的形式要復(fù)雜得多，應(yīng)研究國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)涵，加深對(duì)空氣阻斷的理解。

279. 中間產(chǎn)品的儲(chǔ)存期限的驗(yàn)證應(yīng)如何開展？考察項(xiàng)目至少包括哪些？是否需分具體品種進(jìn)行驗(yàn)證或者可以按劑型進(jìn)行驗(yàn)證？（TZ-138、FL2-20）

   答：題目比較原則，應(yīng)由企業(yè)遵循具體問題具體分析的原則處理。

280. C+A無菌藥品軋蓋是否需“動(dòng)態(tài)”監(jiān)測(cè)A級(jí)區(qū)粒子，風(fēng)速和浮游菌？（FL1-13）

   答：先將概念搞清楚，C+A中的A為A級(jí)送風(fēng)，不是A級(jí)區(qū)，不需要?jiǎng)討B(tài)測(cè)試，可參照A級(jí)的要求，作靜態(tài)測(cè)試。

281. C+A背景下無菌藥品軋蓋對(duì)加膠塞效果的有效監(jiān)測(cè)有哪幾種，除了影像拍照外用光電監(jiān)測(cè)高度是否可行？（FL1-13）

   答：無菌生產(chǎn)中，C+A的軋蓋，我國(guó)規(guī)范及WHO無菌藥品均無景像檢查的要求。這是檢查中參照歐盟標(biāo)準(zhǔn)提出的。實(shí)際操作也不是照相，而是光電測(cè)試法，檢查膠塞邊與瓶口之間的空隙是否在設(shè)定的范圍之內(nèi)，以避免污染的風(fēng)險(xiǎn)。請(qǐng)注意，這類儀器本身有精度要求，例如，在可信度95%下，它應(yīng)能達(dá)到萬分之一的檢出率。否則儀器的安裝會(huì)失去它的實(shí)際意義。

282. 改造項(xiàng)目：自動(dòng)膠塞清洗機(jī)出料口為人工開門，是否可行？（門口有單向流保護(hù)，ORABS接料）。（FL147）

   答：ORABS即是開放式限止人員接觸系統(tǒng)?？尚信c否，要通過測(cè)試憑數(shù)據(jù)說話。如果培養(yǎng)基灌裝能達(dá)到低于1/5000的水平，平時(shí)能夠保持這個(gè)水平，那當(dāng)然也可。人員的無菌操作技巧十分關(guān)鍵，因此，要十分重視對(duì)人員的培訓(xùn)與考核。ORABS在操作人員站立的位置（必要時(shí)要開啟門操作）有時(shí)還設(shè)單向流，有半垂簾局部保護(hù)，以強(qiáng)化防污染措施。 

283. B+A和C+A中A級(jí)區(qū)如何消毒（含單向流車）？（FL1-44）

   答：采用適當(dāng)?shù)南緞捎谶@個(gè)區(qū)域?qū)俸诵膮^(qū)，不應(yīng)采用通常地面、墻壁等用的消毒劑。

   最常見的是經(jīng)除菌過濾的酒精，異丙醇，必要時(shí)可用殺孢子劑，它們具有強(qiáng)氧化能力，可殺滅所有微生物，過氧化氫(30-90%不等)、過氧乙酸(18-20%)等。其優(yōu)點(diǎn)是消毒后在物品上不留殘余，但高濃度時(shí)可刺激、損害皮膚黏膜、腐蝕物品。其中過氧乙酸常用于被病毒污染物品或皮膚消毒，一般消毒物品時(shí)可用0.5%，消毒皮膚時(shí)可用0.2-0.4% 作用時(shí)間為3min。在無人環(huán)境中可用于空氣消毒，用2%過氧乙酸噴霧(按8ml/m3計(jì)算)，或加熱過氧乙酸(按1g/m3計(jì)算)，作用1小時(shí)后開窗通風(fēng)。

284. 更衣流程中，手消毒和更衣哪個(gè)是需要聯(lián)鎖，原因是什么？手消毒可否做成氣井，減少壓力增加。（FL1-30）

   答：人員氣鎖的設(shè)計(jì)，要根據(jù)產(chǎn)品及工藝的要求來定，有三種不同形式的氣鎖：梯度式、負(fù)壓式及正壓式，詳見ISPE-2009第8.3.3節(jié)中的內(nèi)容。聯(lián)鎖也不是只有一種形式，可以在最后一節(jié)；如人員少時(shí)，可能就在穿無菌衣間的二側(cè)（如無菌檢查實(shí)驗(yàn)室），但二扇門的開關(guān)最好有一個(gè)滯后時(shí)間，讓此間能夠適當(dāng)自凈一下。總之，GMP對(duì)技術(shù)手段不作呆板的規(guī)定，這有利于技術(shù)的進(jìn)步和適應(yīng)企業(yè)的各種不同的需求。

285. 除菌過濾器一個(gè)在C級(jí)，一個(gè)在A級(jí)，距離過長(zhǎng)，中間有很多殘留，是否可以變通一下，雙A或B+A。(FL1-13)

   答：?jiǎn)栴}不夠具體，長(zhǎng)，長(zhǎng)到多少？另是什么樣的產(chǎn)品？原則說來，這二級(jí)除菌過濾分別設(shè)在B+A及A級(jí)是可行的。

286. 無菌灌裝聯(lián)動(dòng)線（血袋灌裝）真空系統(tǒng)檢查要點(diǎn)及技術(shù)要求。（FL4）

   答：請(qǐng)根據(jù)工藝及設(shè)備運(yùn)行情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，現(xiàn)無介紹，不便回復(fù)。

287. GMP附錄1第10條：有關(guān)懸浮粒子的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)點(diǎn)。問題：（FL1-10）

如何確定A級(jí)區(qū)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)點(diǎn)？是否通過工藝過程風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，將高風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)域而確定在線監(jiān)測(cè)儀的安裝點(diǎn)？風(fēng)險(xiǎn)低的位置是否不需考慮安裝在線監(jiān)測(cè)儀？如圖：冼瓶機(jī)→裝瓶→清洗→灌裝→上塞→軋蓋→傳輸→外包在哪些點(diǎn)要設(shè)在線監(jiān)測(cè)？

   答：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的是鑒別風(fēng)險(xiǎn)，找出影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素，將其控制在可接受的水平。因此，A級(jí)區(qū)微粒的連續(xù)監(jiān)測(cè)儀應(yīng)在關(guān)鍵點(diǎn)上，低風(fēng)險(xiǎn)的點(diǎn)可以不安裝，只采用定期監(jiān)測(cè)的手段。設(shè)置連續(xù)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的位置主要在產(chǎn)品或內(nèi)包材料的暴露點(diǎn)，例如來自己隧道滅菌器送瓶的入口、灌裝點(diǎn)等，要根據(jù)產(chǎn)品及工藝的實(shí)際情況來定，這里只介紹一個(gè)原則。從以上流程圖看，洗瓶、軋蓋、傳輸及外包不需要設(shè)在線監(jiān)測(cè)點(diǎn)。

288. 關(guān)于無菌注射劑的懸浮粒子與微生物在線監(jiān)測(cè)點(diǎn)如何設(shè)置？（FL-9）

   答：以前題目中，已有討論。有企業(yè)提出如下方案：加粉位置，加塞位置，灌裝位置，隧道烘箱出瓶處，B級(jí)與A級(jí)交叉點(diǎn)，人員操作位置。在此方案中，B級(jí)與A級(jí)交叉點(diǎn)以及人員操作位置的概念不清楚。請(qǐng)企業(yè)與供貨商討論確定。

289. 無菌原料傳人B級(jí)區(qū)、A級(jí)區(qū)，應(yīng)通過何種消毒方式？（FL-44）

   答：可采用不同的方式：1）無菌原料用純化水清洗外壁后，消毒劑噴霧，搽試后經(jīng)傳遞窗或物料氣鎖傳入B級(jí)區(qū)；2）也可經(jīng)汽化過氧化氫滅菌后進(jìn)入B級(jí)區(qū)。

290. 在環(huán)境監(jiān)測(cè)中，沉降菌的檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于浮游菌，浮游菌的采用量宜約多少？采用方式妥否？（FL1）

   答：認(rèn)為沉降菌的檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于浮游菌采樣的結(jié)果是值得質(zhì)疑的，許多企業(yè)均沒有觀察到這種情況。沉降菌、浮游菌二者是互補(bǔ)的關(guān)系。通常的取樣方式，是撞擊法，讓空氣中的微生物撞擊培養(yǎng)碟，經(jīng)培養(yǎng)后，取得環(huán)境污染水平的數(shù)據(jù)。企業(yè)希望，浮游菌的監(jiān)測(cè)點(diǎn)不宜設(shè)置過多，以免影響環(huán)境。這種意見與規(guī)范的原則相一致。

291. “過濾除菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)當(dāng)確定過濾一定量藥液所需時(shí)間及過濾器二側(cè)的壓力?！币欢康乃幰菏欠駷橐粋€(gè)批次的藥液？（FL1-75）

   答：條款是這樣提的。因?yàn)橐粋€(gè)批次容易比較，在一定的壓力下，過濾一個(gè)批需要多少時(shí)間，壓力及時(shí)間成為控制參數(shù)。如有異常，則需調(diào)查原因。將一個(gè)過濾器反復(fù)、多次使用不是一個(gè)值得提倡的方法，而使用固定廠商的過濾器過濾藥液，在過濾工藝中，上述參數(shù)均較易控制。一定量的藥液當(dāng)然也可，只是加了一個(gè)計(jì)量及計(jì)算。

292. 新版GMP潔凈區(qū)的風(fēng)速，換氣次數(shù)，溫濕度是否有具體指標(biāo)要求？

   答：在新版附錄中有指導(dǎo)值，但應(yīng)注意，不要將指導(dǎo)值看作產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)閷?duì)產(chǎn)品的保護(hù)有多種影響因素，氣流的方向和人員的操作位置十分重要，它往往比單純的風(fēng)速，換氣次數(shù)對(duì)保護(hù)產(chǎn)品免遭污染更有實(shí)際價(jià)值。

   規(guī)范附錄一第十一條（九）規(guī)定：應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。據(jù)外方專家介紹，濕度通?？刂圃?/span>35%至65%范圍內(nèi)。溫度可控制在18至28℃，具體要求，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品工藝要求，列入U(xiǎn)RS。如無特殊工藝要求，則可按設(shè)計(jì)規(guī)范處理。

293. 除菌過濾器對(duì)驗(yàn)證的要求是否需要做得如供應(yīng)廠家所要求的那樣，對(duì)于現(xiàn)階段的在制產(chǎn)品驗(yàn)證項(xiàng)目是否可以有其他選擇？(FL1-75)

   答：企業(yè)常規(guī)生產(chǎn)用的除菌過濾要做泡點(diǎn)試驗(yàn)，其它參數(shù)試驗(yàn)應(yīng)在研發(fā)階段完成，包括微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。如以前沒有做微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，則可委托供貨商做，或獲得同類產(chǎn)品的有效性證書，不應(yīng)在本企業(yè)做。

294. 油相和水相是否可以用過濾滅菌？(FL1-75)

   答：這是否指乳劑？如是，不可采取除菌過濾的方法。

295. 非無菌生產(chǎn)的鋁塑管如何達(dá)到無菌？比如：臭氧、環(huán)氧乙烷、霧化雙氧水、輻照等？(FL1)

   答：非無菌藥品用的鋁塑管，是沒有必要無菌的。如是非最終滅菌的產(chǎn)品，滅菌的方法也有多種，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品及工藝的要求，注意滅菌效果、滅菌對(duì)包裝材料的影響以及企業(yè)運(yùn)行的實(shí)際條件，所提方法中臭氧、霧化雙氧水通常只用于環(huán)境消毒，不會(huì)用于內(nèi)包材料的滅菌。

296. 無菌外用制劑配制和設(shè)備清洗是否要求用無菌注射用水和無菌純化水？(FL1)

   答：設(shè)備如果分為初洗和精細(xì)，顯然要求是不同的，最后一道應(yīng)取無菌注射用水和無菌純化水。題目比較原則，請(qǐng)按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則處理。

297. 受熱不穩(wěn)定的原輔料是否可以用輻照滅菌？(FL1)

   答：有些熱穩(wěn)定性差的原輔料是可以用輻照方式滅菌的。是否適用于你的產(chǎn)品，要回答一個(gè)問題，你研究過輻照滅菌對(duì)產(chǎn)品安全性的影響？如果沒有，那么如何進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估？問題還得從QbD說起，研發(fā)不做，只是仿制，仿制過程又不清楚細(xì)節(jié)，這樣就趕不上行業(yè)發(fā)展及新版GMP的要求了。

298. 如何理解新版附錄一第七十條（三）的要求，當(dāng)某個(gè)溫度探頭（程序控制用的溫度探頭）出現(xiàn)故障時(shí)，如何處理？（FL1-70（三）

   答：新版附錄一（三）的條款是：應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)每種裝載方式所需升溫時(shí)間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開始計(jì)算滅菌時(shí)間。

   請(qǐng)注意，歐盟無菌藥品附錄以及WHO有關(guān)無菌藥品指南均無此技術(shù)性提法。本條款的本意是低溫點(diǎn)達(dá)到設(shè)定溫度后，滅菌程序開始計(jì)算滅菌時(shí)間，以避免某些點(diǎn)溫度偏低而導(dǎo)致產(chǎn)品的Fo偏低。它并不是指升溫及冷卻階段的Fo不予考慮。例如，滅菌柜使用6個(gè)溫度探頭，只是有一個(gè)出現(xiàn)故障，5個(gè)探頭已指示產(chǎn)品實(shí)際溫度達(dá)到121℃，但有一個(gè)溫度探頭升溫緩慢，誤報(bào)為118℃，如等到這種故障探頭達(dá)到121℃時(shí)，總的Fo可能會(huì)大大超標(biāo)，完全有可能導(dǎo)致產(chǎn)品穩(wěn)定性方面的問題。解決這一問題的方法很簡(jiǎn)單：滅菌柜采用雙芯的溫度探頭（或在鄰近的產(chǎn)品采用2個(gè)單芯溫度探頭），一個(gè)通往記錄儀，另一個(gè)控制程序，一旦某點(diǎn)出現(xiàn)偏差，記錄儀上為121℃，控制探頭誤報(bào)118℃時(shí)，可將此故障的探頭屏敝掉（斷開），讓其它5個(gè)溫度探頭控制滅菌程序，保證Fo既不偏低，也不會(huì)偏高，總在設(shè)定的范圍以內(nèi)。另，有些滅菌柜的設(shè)置則以Fo來控制程序，不以溫度為基準(zhǔn)，故障的處理原則相同。

299. 聯(lián)動(dòng)線在工作中突然停電，如何保護(hù)已滅菌的瓶子？包括滅菌段后的瓶子？（QT）

   答：在停電后，通常的做法是將這些瓶子送往前道，重新清洗和滅菌。

300. 對(duì)不能在線滅菌的設(shè)備部件，拆卸滅菌后，在隔離系統(tǒng)中無法安裝操作的，該如何操作（如膠塞震動(dòng)斗、分裝料斗、料盤等）？（QT）

   答：所述設(shè)備條件的情況不明確，不便直接回答。無菌藥品生產(chǎn)有一項(xiàng)須遵循的基本原則，即不好滅菌的設(shè)備部件，須嚴(yán)格進(jìn)行消毒，符合工藝的要求，不好滅菌就采用經(jīng)驗(yàn)證的消毒方法。

301. 產(chǎn)品單批量很小，最終采用針頭濾器過濾，需對(duì)針頭濾器做那些驗(yàn)證？或用其他方式解決最終除菌的問題？

   答：我們不知道產(chǎn)品的特性，也不了解產(chǎn)品對(duì)過濾器的適用條件，如有效過濾面積有多大，藥液的生物負(fù)荷情況如何等。但可提一原則標(biāo)準(zhǔn)：除菌過濾器應(yīng)能達(dá)到7個(gè)對(duì)數(shù)單位下降的水平，即LRV＞7。其它過細(xì)的技術(shù)性問題無法以簡(jiǎn)答形式解決。

302. 系統(tǒng)改造實(shí)行C、D分區(qū)，C級(jí)、D級(jí)可否共用一套空調(diào)凈化系統(tǒng)？（QT）

   答：有可能可以，但是否合理，要看產(chǎn)品工藝、生產(chǎn)區(qū)面積等情況。缺乏必要條件的說明，不便直接答復(fù)。

303. PAO測(cè)試是否必須依賴第三方測(cè)試，藥廠可否獨(dú)立開展驗(yàn)證工作？（QT）

   答：沒有聽說有此要求。按我們理解，可由企業(yè)自理，無條件時(shí)，則可委托第三方。

304. 請(qǐng)介紹遠(yuǎn)紅外輻射干熱滅菌器存在的缺陷。(QT)

   答：有企業(yè)認(rèn)為遠(yuǎn)紅外輻射干熱滅菌器應(yīng)當(dāng)淘汰，因?yàn)樵诟蔁釡缇?，不同點(diǎn)的溫差在70-80℃，進(jìn)及出的部位的單向流很短，加熱段沒有單向流；傳送帶生銹嚴(yán)重，去熱原過程中，爆瓶及碎屑的情況比較多，因此，經(jīng)這類設(shè)備干熱滅菌處理的產(chǎn)品，難以保證產(chǎn)品的微粒污染水平。這類問題確實(shí)存在，然而，國(guó)際上，主管部門通常的做法是用指南來引導(dǎo)，而不采取行政命令的方式來處理老型號(hào)的設(shè)備。事實(shí)上，這類設(shè)備國(guó)內(nèi)已無生產(chǎn)，被自然淘汰了。

305. 能否推薦一個(gè)URS的模板？(QT)

   答：ISPE網(wǎng)上有示例，例如GEP 即優(yōu)良設(shè)計(jì)規(guī)范-2008附錄C中可查得《冷庫(kù)用戶需求模板》，又如，從JETT - DocumentControl_百度文庫(kù)可查得：USER REQUIREMENTS TEMPLATE for a SATURATED STEAM AUTOCLAVE（飽和蒸汽滅菌柜用戶需求模板）。這些模板只能提供一個(gè)思路，絕不能替代本企業(yè)對(duì)系統(tǒng)或產(chǎn)品工藝的具體要求。請(qǐng)不要應(yīng)盲目地按某個(gè)URS草案，在沒有搞清基本原則和要求前就著手改造，以免造成資源的浪費(fèi)。企業(yè)必須根據(jù)自己產(chǎn)品及工藝等要求，自行制訂，這不排除請(qǐng)咨詢公司或與供貨商作技術(shù)性討論。

306. 希望能了解藥液配制系統(tǒng)（包括藥液輸送方式）？(QT)

   答：各企業(yè)情況不同，題目范圍太寬，不宜直接回答。

307. 希望介紹藥液的除菌過濾系統(tǒng)，如果藥液的粘度比較大，如何提高過濾效率？（QT）

   答：這是研發(fā)階段需要解決的問題，在放大生產(chǎn)時(shí)，再進(jìn)行驗(yàn)證。原則上說，可通過過濾器的選擇，連接方式以及藥液溫度的調(diào)整等方式來改善過濾效率。參見美國(guó)《藥品批準(zhǔn)前檢查》（中譯本，北大出版社）

308. 濾芯（膜）的驗(yàn)證（與藥液的兼容性要做嗎？藥廠如何做？）（QT）

   答：同上，質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來的，與藥液的兼容性也應(yīng)在注冊(cè)前完成。不應(yīng)將研發(fā)階段應(yīng)解決的問題拖到正常生產(chǎn)中來解決，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來風(fēng)險(xiǎn)。

309. 動(dòng)物肝臟提取的注射劑不易過濾，是否有更好的方法？(QT)

   答：這是研發(fā)中的問題。

310. 設(shè)備內(nèi)窺鏡的每一個(gè)焊接口有什么控制要求？是否需要提供內(nèi)窺鏡的照片？是一張或是全部？(QT)

   答：焊接可參照ASME（美國(guó)工程師協(xié)會(huì)）的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，通常由設(shè)備供應(yīng)商證書即可。

311. 工器具清洗池與容器具清洗池在清洗間同用一個(gè)清洗池是否可以？(QT)

   答：清洗一般在D級(jí)區(qū)，也有在C級(jí)區(qū)的，如只是取樣瓶、裝工器具的不銹鋼容器等，為什么不能與工器具一起清洗呢？通過風(fēng)險(xiǎn)分析確定。 

312. 公用系統(tǒng)（如壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)）其管道是否需要定期消毒？如何做？（QT）

   答：GMP對(duì)此無技術(shù)性規(guī)定，應(yīng)按供貨商的維修要求處理，管路的清潔應(yīng)在安裝階段完成。用作動(dòng)力源的壓縮空氣不需要消毒。工藝用壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)的管路，用于最終滅菌產(chǎn)品時(shí)，也不要求消毒；當(dāng)于不可最終滅菌的產(chǎn)品（已除菌過濾后的藥液）接觸時(shí)，部分管路（軟管）與過濾器是經(jīng)滅菌的。

313. 因個(gè)別品種配劑量較?。?/span>10-20L），GMP-2010是否允許采用一次性配液系統(tǒng)作為補(bǔ)充配液方式？(QT)

   答：國(guó)外看到過一次性配液系統(tǒng)，但是否適合你的產(chǎn)品不好回答，請(qǐng)與供貨商討論，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及驗(yàn)證確定。

314. 貯水罐的呼吸過濾器或液體過濾器液，在離線滅菌后是否需要做完整性測(cè)試？如何避免安裝過程中過濾器的二次污染？(QT)

   答：貯水罐的呼吸過濾器，以及藥液過濾器通?？呻x線滅菌，也可在線滅菌。純化水的疏水性過濾器可不滅菌，如滅菌，完整性測(cè)試也有多種方法；無菌藥液的呼吸過濾器則需做完整性測(cè)試有4種方法，傳統(tǒng)方法中有泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散/前進(jìn)流試驗(yàn)、壓力保持/壓力降試驗(yàn)等，常見下游手工擴(kuò)散流/前進(jìn)流測(cè)試裝置圖如下：

詳細(xì)方法（參見PDA TR40. 2005）；但藥液過濾器肯定需做完整性測(cè)試。液體過濾器的完整性測(cè)試，請(qǐng)參閱PDA 26號(hào)技術(shù)報(bào)告。 

315. GMP-2010安瓿檢漏是否允許用色水？(QT)

   答：規(guī)范沒有作硬性規(guī)定。從技術(shù)角度看，澄清藥液比較容易做，而色深的藥液則不一定能用色水檢，可采用儀器或其它方法檢。

316. 滴眼劑若不采用吹灌封一體技術(shù)，塑瓶的無菌采取什么方式比較可靠？(QT)

   答：常用的方法是規(guī)范滅菌法中提到的環(huán)氧乙烷滅菌，可委托專業(yè)單位完成，也可由本企業(yè)完成。不排除其它適當(dāng)?shù)臏缇侄巍?/span>

317. 滴眼劑產(chǎn)品（非創(chuàng)口使用）灌裝的潔凈環(huán)境是否必須為B+A？(QT)

   答：法規(guī)要求由國(guó)家局解釋。

318. 三合一制藥設(shè)備是否能用于凍干藥品？三合一制藥設(shè)備目前還不能適用于何種劑型藥品？三合一制藥設(shè)備能否在灌封房間內(nèi)裝填制瓶原料？應(yīng)采取什么應(yīng)對(duì)措施？(QT)

   答：估計(jì)是指吹-灌-封，如是，不適用于凍干產(chǎn)品，但可用于塑瓶（LVP、SVP及滴眼劑）。題目闡述不明確，不好明確回答。

319. 大輸液燈檢可否雙手檢測(cè)？藥典中規(guī)定可見異物檢測(cè)方法為10ml以下規(guī)格可以手持2瓶，三次檢查時(shí)間應(yīng)在20”完成，大輸液的燈檢GMP有規(guī)定嗎？該參照怎樣的標(biāo)準(zhǔn)？（QT）

   答：GMP不規(guī)定具體操作性要求。燈檢則按藥典通則要求處理。

320. 潔凈車間的墻角全是直角，是否符合要求（新建廠房）？ (QT)

   答：98年標(biāo)準(zhǔn)已完全明確的問題，不應(yīng)再到新版中來討論。

（待續(xù)七）