臺北榮民總醫(yī)院 江晨恩

江晨恩教授

今年頒布的ACC非他汀類藥物共識是2013年ACC/美國心臟學(xué)會（AHA）的《降膽固醇治療降低成人ASCVD風(fēng)險指南》的一個很好的補充，備受業(yè)內(nèi)關(guān)注。2013年ACC/AHA指南僅強調(diào)了應(yīng)用高強度他汀，降低LDL-C大于50%，而未規(guī)定LDL-C的目標(biāo)值；另外，該指南未推薦應(yīng)用依折麥布、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素Kexin-9型（PCSK9）抑制劑等非他汀類藥物治療。

2016非他汀類藥物共識在認(rèn)可2013年ACC/AHA指南基本推薦基礎(chǔ)上，肯定了依折麥布、PCSK9抑制劑等非他汀類藥物治療的療效，并在LDL-C水平降低大于50%的同時提出可以考慮LDL-C＜100 mg/dl的目標(biāo)值。

IMPROVE IT研究公布后，全球各大指南對非他汀類藥物依折麥布的推薦越來越積極。2016非他汀類藥物共識中指出，依折麥布適用于所有4大類降膽固醇治療獲益人群，是首選的非他汀類藥物。上述變化的原因在于，自2013年到2016年，隨著IMPROVE-IT研究、HPS2 THRIVE研究的發(fā)表，以及FDA在沒有臨床終點證據(jù)的情況下批準(zhǔn)上市了PCSK9抑制劑，降脂治療觀念有了極大的進步，從虛無縹緲的他汀多效性回歸到降膽固醇本身，從強化他汀回歸到了強化降脂，而IMPROVEIT研究則在這方面提供了強有力的證據(jù)支持。

IMPROVE IT研究共納入18144例急性冠脈綜合征（ACS）患者，隨機給予辛伐他?。?0 mg/d）單藥治療或辛伐他?。?0 mg/d）和依折麥布（10 mg/d）聯(lián)合治療。治療1年后，單藥治療組平均LDL-C水平為1.8 mmol/L（69.9 mg/dl），而聯(lián)合治療組為1.4 mmol/L（53.2 mg/dl）。辛伐他汀與依折麥布聯(lián)合治療較單用辛伐他汀進一步降低患者23%的LDL-C水平。治療7年后，辛伐他汀與依折麥布聯(lián)合治療較單用辛伐他汀進一步降低6.4%的心血管死亡、主要冠脈事件（非致死性心肌梗死，因不穩(wěn)定型心絞痛再入院，或隨機分組后至少30天后冠狀動脈血運重建）或非致死性卒中等主要復(fù)合終點發(fā)生率（32.7%對34.7%）。其中，“硬”終點，即心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲酗L(fēng)險顯著下降10%。默認(rèn)亞組分析顯示，缺血性卒中風(fēng)險降低更顯著達21%，心肌梗死減少10%。

IMPROVE-IT研究提示，針對ACS這類極高危患者，將LDL-C降至55 mg/dl以下可進一步降低心血管事件的風(fēng)險，且長期強化降低LDL-C（研究中2/3為起始聯(lián)合治療），可以同時降低首次和再發(fā)總體心血管事件的風(fēng)險達9%。其中，再發(fā)事件比例顯著降低12%，尤其是再發(fā)事件中非致死性心梗風(fēng)險降低13%，非致死性卒中風(fēng)險降低23%。在安全性方面，聯(lián)合治療組和他汀單藥治療組無顯著差異。進一步按LDL-C水平進行亞組分析，強化降低LDL-C的安全性依然良好，包括LDL-C＜30 mg/dl的各組間安全性無顯著差異。

基于IMPROVE-IT研究結(jié)果， 2016年2月4日，歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)了依折麥布及其復(fù)方制劑心血管事件預(yù)防的新適應(yīng)證，用于冠心病和ACS患者降低心血管事件風(fēng)險。

在IMPROVE IT研究中，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療，一方面減少了他汀劑量，另一方面使LDL-C降得更低，最終使ACS這類極高危人群進一步獲益，獲益的核心是LDL-C水平的降低，而不是他汀治療。IMPROVE-IT研究的重要意義是再次證實了依折麥布的療效，同時夯實了LDL-C是硬道理的膽固醇理論。

在ASCVD患者的降脂治療中，依折麥布單藥治療只可以降低18%左右的LDL-C水平，因此，除非他汀不耐受患者，不建議單獨使用依折麥布，其真正的應(yīng)用意義還是在聯(lián)合用藥。他汀劑量加倍僅多降低6%的LDL-C水平，依折麥布聯(lián)合他汀，相當(dāng)于他汀8倍劑量的效果，是極高?；颊邚娀抵委煹膬?yōu)選方案?？紤]到中國人群應(yīng)用高劑量他汀治療肌肉相關(guān)不良事件風(fēng)險增加的實際情況，而依折麥布聯(lián)合中低強度他汀的安全性僅與他汀單藥相當(dāng)，因此，聯(lián)合中強度他汀和依折麥布是強化降脂方案之一。