這篇文章有點(diǎn)長，加個(gè)摘要：

本文引用了一些法規(guī)、指南和文獻(xiàn)上有關(guān)四個(gè)階段臨床試驗(yàn)的的條文和描述以及有關(guān)臨床試驗(yàn)中盲法設(shè)計(jì)的一些內(nèi)容，涉及到中醫(yī)相關(guān)討論中有關(guān)臨床試驗(yàn)和療效評(píng)價(jià)的一些錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，包括：
1、現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為藥物都通過雙盲測試才認(rèn)為有效；
2、藥物的療效是通過隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)確定的；
3、在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，藥物在保證了安全性，了解了所有不良反應(yīng)后才上市；
4、藥物的不良反應(yīng)是現(xiàn)代科學(xué)發(fā)展后，在RCT中被發(fā)現(xiàn)的
最后順便介紹了一下中醫(yī)臨床試驗(yàn)中雙盲實(shí)施的困難和目前的解決方案。
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正文：
在一些中醫(yī)的討論中，許多人對于現(xiàn)代臨床研究以及隨機(jī)、對照、安慰劑、盲法已經(jīng)有了粗淺認(rèn)識(shí)，但是對于臨床試驗(yàn)缺乏具體的了解，在相關(guān)的討論中常常有一些不準(zhǔn)確的理解和認(rèn)識(shí)。我以“臨床”為關(guān)鍵詞查詢了一下本論壇的帖子，發(fā)現(xiàn)有關(guān)臨床試驗(yàn)的內(nèi)容很少，檢索到@ZC 的一篇“來介紹一下現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是怎樣確定藥物療效的”，http://www./post/50519/ 大體上介紹了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對療效的認(rèn)識(shí)。因此，我默認(rèn)為果殼上的大眾已經(jīng)對為什么要進(jìn)行隨機(jī)、對照、盲法已經(jīng)了然，如果還有問題的，可以參考ZC這篇帖子。

我先從一個(gè)最常見的誤解開始，即“現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為藥物都通過雙盲測試才認(rèn)為有效”開始。

按照絕大多數(shù)國家目前的做法，一個(gè)由企業(yè)研制的藥物上市前需要經(jīng)過一系列的臨床試驗(yàn)。這些臨床試驗(yàn)通常分為四個(gè)階段，及我們常說的I-IV期。

根據(jù)我國現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法，對這4期的臨床試驗(yàn)描述如下：
“臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期。
　　I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。
　　II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。
　　III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。
　　IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。”

考慮到有些人會(huì)認(rèn)為國內(nèi)的法規(guī)通常是不完善的，下邊在引用一段WHO的Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products(醫(yī)藥產(chǎn)品試驗(yàn)良好臨床操作指南)中的描述作為對比：
“Phase II
These trials are performed in a limited number of subjects and are often, at a later stage, of a comparative (e.g. placebo-controlled) design. Their purpose is to demonstrate therapeutic activity and to assess short-term safety of the active ingredient in patients suffering from a disease or condition for which the active ingredient is intended. This phase also aims at the determination of appropriate dose ranges or regimens and (if possible) clarification of doseresponse relationships in order to provide an optimal background for the design of extensive therapeutic trials.”

加粗部分譯文：
這些試驗(yàn)在有限數(shù)量的受試者中進(jìn)行并且常常（在后期）是對照（比如安慰劑對照）設(shè)計(jì)。

“Phase III
Trials in larger (and possibly varied) patient groups with the purpose of determining the shortand long-term safety/efficacy balance of formulation(s) of the active ingredient, and of assessing its overall and relative therapeutic value. The pattern and profile of any frequent adverse reactions must be investigated and special features of the product must be explored (e.g. clinically-relevant drug interactions, factors leading to differences in effect such as age). These trials should preferably be of a randomized double-blind design, but other designs may be acceptable, e.g. long-term safety studies. Generally, the conditions under which these trials are carried out should be as close as possible to normal conditions of use.”

加粗部分譯文：這些試驗(yàn)最好采用隨機(jī)雙盲設(shè)計(jì)，但是其他設(shè)計(jì)也可接受，比如長期的安全性研究。

Phase IV
Studies performed after marketing of the pharmaceutical product. Trials in phase IV are carried out on the basis of the product characteristics on which the marketing authorization was granted and are normally in the form of post-marketing surveillance, or assessment of therapeutic value or treatment strategies. Although methods may differ, these studies should use the same scientific and ethical standards as applied in premarketing studies. After a product has been placed on the market, clinical trials designed to explore new indications, new methods of administration or new combinations, etc. are normally considered as trials for new pharmaceutical products.

加粗部分譯文：IV期：醫(yī)藥產(chǎn)品上市后進(jìn)行的試驗(yàn)。

可見，1、現(xiàn)行法規(guī)中并沒有強(qiáng)制要求藥物上市前經(jīng)歷的臨床試驗(yàn)一定需要隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)。2、藥物上市前只經(jīng)歷了III期臨床，對IV期臨床試驗(yàn)沒有強(qiáng)制性要求的機(jī)制。

同時(shí)，在循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，牛津循證醫(yī)學(xué)中心臨床證據(jù)水平分級(jí)和推薦級(jí)別中，證據(jù)水平為1級(jí)的包括：1a：同質(zhì)性的RCT的系統(tǒng)綜述，1b：單一的RCT(可信區(qū)間較窄)，1c：全或無(未治療前所有患者均死亡或部分死亡,治療后僅部分死亡或全部存活)。我們知道RCT是隨機(jī)對照試驗(yàn)的縮寫，這里就完全對盲法沒有要求了。這是為什么呢？

我們繼續(xù)看看其他文獻(xiàn)中對盲法的描述：

“很多研究者和讀者天真的認(rèn)為，只要一個(gè)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)是雙盲的，那么他的質(zhì)量就很高，就好像雙盲是隨機(jī)對照試驗(yàn)的一個(gè)必要條件。雖然應(yīng)用雙盲是一種較強(qiáng)的設(shè)計(jì)，沒有應(yīng)用雙盲的臨床試驗(yàn)不能想當(dāng)然的認(rèn)為是較差的試驗(yàn)?！?br>“一些研究者、讀者、編輯過分強(qiáng)調(diào)盲法在防止偏倚中的作用。有些人甚至認(rèn)為只有使用雙盲的隨機(jī)對照試驗(yàn)才是高質(zhì)量的（認(rèn)為雙盲是隨機(jī)對照試驗(yàn)的一個(gè)必要條件）”事實(shí)上科學(xué)研究遠(yuǎn)比此復(fù)雜。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)即使沒有應(yīng)用盲法，方法上也可以是完全正確的；相反，雖然應(yīng)用了雙盲，方法學(xué)上也可能不正確?！m然雙盲原則意味著科學(xué)性較強(qiáng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，但他不是試驗(yàn)總體質(zhì)量的主要指標(biāo)。而且許多研究也無法采用雙盲。這些研究應(yīng)該從總體價(jià)值上進(jìn)行評(píng)價(jià)，而不是僅看是否采用了無法實(shí)施的雙盲原則。誠然，這并不是說盲法不重要。盲法可以減少偏倚的發(fā)生，證據(jù)也證實(shí)了這種作用。研究調(diào)查表明，在總體上，在減少偏倚上盲法沒有分配隱藏來的重要。”（摘自《柳葉刀臨床研究基本概念》 187，194-195.）

“如條件許可，應(yīng)盡可能采用雙盲試驗(yàn)，尤其在試驗(yàn)的主要變量易受主觀因素干擾時(shí)。如果雙盲不可行，則應(yīng)優(yōu)先考慮單盲試驗(yàn)。在某些特殊情況下，由于一些原因而無法進(jìn)行盲法試驗(yàn)時(shí)，可考慮進(jìn)行非盲的臨床試驗(yàn)。無論是采用單盲或非盲的臨床試驗(yàn)，均應(yīng)制訂相應(yīng)的控制試驗(yàn)偏倚的措施，使已知的偏倚來源達(dá)到最小。”（摘自《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》，5-6）

可見，在臨床科研實(shí)踐中，由于可行性和方法學(xué)上的考慮。盲法原則相對于隨機(jī)對照，并沒有成為臨床評(píng)價(jià)藥物療效的根本準(zhǔn)則。盡管在藥物療效評(píng)價(jià)中，雙盲被作為一種高質(zhì)量的設(shè)計(jì)被推薦和盡量使用，但并不意味著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中所有的藥物都需要在雙盲試驗(yàn)證實(shí)有效后才上市，更不意味著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中使用的藥物和治療方案都通過了雙盲試驗(yàn)證明有效。

但是藥物的療效和安全性是一個(gè)十分復(fù)雜的問題。對一個(gè)藥物的療效是通過一系列同一目的的臨床試驗(yàn)來確定的。很多時(shí)候，同一個(gè)藥物針對同一個(gè)適應(yīng)證作的RCT可能出現(xiàn)不同的結(jié)論，怎么辦呢？那一定是需要評(píng)價(jià)這些研究的方法學(xué)質(zhì)量，綜合考慮。循證醫(yī)學(xué)中的最高級(jí)證據(jù)是“同質(zhì)性的RCT的系統(tǒng)綜述”，而不是“單一的RCT”就說明了這一點(diǎn)。

相信這可以讓大家意識(shí)到對藥物療效評(píng)價(jià)認(rèn)識(shí)的另一個(gè)錯(cuò)誤，“藥物的療效是通過隨機(jī)對照雙盲實(shí)驗(yàn)確定的”。盡管RCT認(rèn)為是藥物療效評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但藥物的療效并不是通過單個(gè)的RCT來認(rèn)可的。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)非常關(guān)注藥物安全性的問題，甚至從管理和法規(guī)的層面，對安全性的關(guān)注甚于對療效的關(guān)注。藥物臨床試驗(yàn)的四個(gè)階段的描述應(yīng)該很清楚。上市前對安全性的考察在上市后的4期臨床是繼續(xù)進(jìn)行的?？紤]到前三期臨床試驗(yàn)樣本量十分有限，所以對安全性只有一個(gè)粗淺的認(rèn)識(shí)。而藥物進(jìn)過三期試驗(yàn)就上市了，對IV期試驗(yàn)沒有強(qiáng)制性要求。所以對安全性所以對藥物安全性的認(rèn)識(shí)是通過藥物在上市后廣泛使用后，在不良事件監(jiān)測的過程中逐漸確認(rèn)的。

所以“藥物在保證了安全性，了解了所有不良反應(yīng)后才上市”，“藥物的不良反應(yīng)是現(xiàn)代科學(xué)發(fā)展后，在RCT中被發(fā)現(xiàn)的”也是錯(cuò)誤的認(rèn)識(shí)。

中藥在臨床試驗(yàn)中則遇到了盲法設(shè)計(jì)的技術(shù)問題。臨床試驗(yàn)中的盲法通常采用安慰劑（模擬劑）來實(shí)現(xiàn)。而安慰劑要求與所模擬的藥物在劑型、外觀、氣味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。如果使用中成藥，或者傳統(tǒng)的中藥湯劑，即便不是讓患者自己煮，給出所模擬的藥物在外觀、氣味等方面完全一致的模擬劑幾乎是不可能的。對于中藥湯劑，目前安慰劑的解決方案最常用的有兩種：一種是采用中藥配方顆粒，并且制作模擬的中藥配方顆粒，但這種方法也無法真正嚴(yán)格的實(shí)現(xiàn)外觀、氣味等方面完全一致。另一種方法是采用極低劑量，認(rèn)為無法起到療效的湯藥當(dāng)做安慰劑。這樣試驗(yàn)藥和對照藥在氣味上會(huì)很接近，但是會(huì)略淡一點(diǎn)，顏色可以通過色素加深。這兩種方法都是中藥雙盲的實(shí)踐，嚴(yán)格的說還無法真正達(dá)到“安慰劑”的要求。

而針灸就更加難以實(shí)現(xiàn)雙盲了。國外有很多種假針的模擬技術(shù)，但這一操作無法對研究者設(shè)盲，只能實(shí)現(xiàn)單盲。這些技術(shù)在很少接受針灸治療的國外姑且可以騙過患者，但在國內(nèi)有大量針灸經(jīng)驗(yàn)的患者身上，幾乎完全不起作用。

所以大多數(shù)中醫(yī)臨床試驗(yàn)（尤其是經(jīng)費(fèi)不夠的時(shí)候）采用的是單盲（評(píng)價(jià)盲）或者非盲法的設(shè)計(jì)。