淺談阿司匹林臨床應(yīng)用獲益與安全性問題

阿司匹林作為經(jīng)典的抗血小板藥物，在心血管疾病防治中發(fā)揮非常重要的作用。臨床應(yīng)用涉及多個學(xué)科，包括心血管內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科以及消化內(nèi)科等。目前，人們對于阿司匹林用于二級預(yù)防的地位毋庸置疑，但在一級預(yù)防中的地位存在一些爭議，其核心是安全性問題，即使用阿司匹林獲益是否大于風(fēng)險(xiǎn)？因此，如何規(guī)范使用阿司匹林,實(shí)現(xiàn)獲益最大化、風(fēng)險(xiǎn)最小化，則需要關(guān)注以下幾方面內(nèi)容。

阿司匹林在一級預(yù)防中的證據(jù)

阿司匹林是抗血小板藥物中的重要組成部分。早在2009年，抗血栓治療試驗(yàn)協(xié)作組（ATT）關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防的薈萃分析顯示，阿司匹林可使嚴(yán)重血管事件下降12%（P=0.0001），而這主要?dú)w因于非致死性心肌梗死下降大約1/5（0.18% vs 0.23%，P ＜0.0001）。而且，所有嚴(yán)重血管事件的降幅在男性和女性之間相似，無性別差異。2015年，美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）制定的阿司匹林一級預(yù)防指南草案中的薈萃分析提示，阿司匹林可使非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管疾病死亡及總死亡率分別下降22%、5%、6%和6%。

阿司匹林在一級預(yù)防中的指南與共識

1、2011年中國心血管疾病預(yù)防指南推薦：

以下人群使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防：1）血壓控制在150/90mmHg以下的高血壓患者，同時合并下列情況之一者，可應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防： ①年齡在50歲以上 ②具有靶器官損害 ③糖尿病。2) 患有2型糖尿病，40歲以上，同時有心血管危險(xiǎn)因素者，應(yīng)使用小劑量阿司匹林進(jìn)行心血管疾病的一級預(yù)防。3）10年心血管疾病(CVD)風(fēng)險(xiǎn)＞10%的人群

2、2013抗血小板治療中國專家共識：

對阿司匹林一級預(yù)防的總體原則應(yīng)根據(jù)患者的危險(xiǎn)分層，選擇中高?；颊呓o予阿司匹林應(yīng)用。臨床推薦：(1)合并下述3項(xiàng)及以上危險(xiǎn)因素者，建議服用阿司匹林75～100 mg／d：男性／＞50歲或女性絕經(jīng)期后、高血壓（血壓控制到＜150／90 MM Hg）、糖尿病、高膽固醇血癥、肥胖(體質(zhì)指數(shù)≥28kg／m2)、早發(fā)心腦血管疾病家族史(男＜55歲、女＜65歲發(fā)病史)、吸煙。(2)合并CKD的高血壓患者建議使用阿司匹林。

3、2013年中國2型糖尿病防治指南推薦：

大部分＞50歲的男性或＞60歲的女性合并一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的糖尿病者，推薦使用小劑量阿司匹林。

4、2014年歐洲心血管協(xié)會聲明建議：

心血管風(fēng)險(xiǎn)高?；颊?/strong>，即主要CVD風(fēng)險(xiǎn)≥2/100人年，并且無明顯增加的出血風(fēng)險(xiǎn)患者可考慮使用阿司匹林進(jìn)行CVD一級預(yù)防（ IIa B）

5、2012年美國胸科醫(yī)師學(xué)會抗栓治療及預(yù)防血栓形成指南（ACCP9）建議：

年齡在50歲以上無癥狀性心血管疾病者服用小劑量阿司匹林75～100 mg/d優(yōu)于不使用阿司匹林的治療（證據(jù)級別：2B）。

6、2015年美國糖尿病學(xué)會指南推薦：

對于10年CVD風(fēng)險(xiǎn)＞10%(大部分男性＞50歲或女性＞60歲合并至少一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的糖尿病患者，建議使用小劑量阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防。

7、2016年美國糖尿病學(xué)會新指南：

在肯定阿司匹林用于一級預(yù)防的同時，較2015年指南擴(kuò)大了適用人群范圍，即將男女年齡界限統(tǒng)一定為≥50歲。

8、2016 年美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）最新指南：對于年齡在50～59歲、未來10年內(nèi)患有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)大于10%、無出血風(fēng)險(xiǎn)增加、預(yù)期壽命大于10年，且愿意接受每天服用低劑量阿司匹林至少10年的人群，USPSTF 建議使用阿司匹林作為心血管疾病及結(jié)直腸癌的一級預(yù)防用藥。（B 級推薦）

正確認(rèn)識阿司匹林的不良反應(yīng)

不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、皮下出血、臟器出血、過敏反應(yīng)、哮喘、溶血性貧血、肝腎功能損傷等。其中胃腸道反應(yīng)最常見，表現(xiàn)為消化不良、惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛等，出血發(fā)生率相對較低。多項(xiàng)隨機(jī)對照研究的薈萃分析顯示：阿司匹林導(dǎo)致消化道出血的絕對危險(xiǎn)為每年0.12%并與劑量相關(guān)；顱內(nèi)出血的絕對危險(xiǎn)僅為0.02%；阿司匹林腸溶片100mg與普通片100mg相比，可明顯減少消化道損傷發(fā)生，當(dāng)阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時，消化道出血發(fā)生率明顯高于單用一種抗血小板藥物，其風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍。

有效預(yù)防阿司匹林胃腸道并發(fā)癥

1、嚴(yán)格掌握應(yīng)用阿司匹林的適應(yīng)證，按照標(biāo)準(zhǔn)化流程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和篩查，只有當(dāng)獲益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)時方可啟動阿司匹林治療。

2、給患者處方阿司匹林（非緊急應(yīng)用）之前，最好先篩查幽門螺桿菌，如果有幽門螺桿菌感染，則先根除細(xì)菌；常規(guī)給予大便潛血檢查，以排除當(dāng)前有消化道活動性出血可能。

3、識別易發(fā)生消化道損傷的高危人群：①既往有消化性潰瘍史，尤其是出血史；②幽門螺桿菌感染；③有食管反流癥狀；④聯(lián)合使用抗血小板藥物或抗凝藥物；⑤65歲以上的高齡患者，年齡越大，出血風(fēng)險(xiǎn)越高；⑥聯(lián)合使用NSAIDs 或糖皮質(zhì)激素

4、對于高危人群使用阿司匹林時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，同時給予有效抑酸藥物，首選質(zhì)子泵抑制劑，不能耐受PPI者，可給予H2受體拮抗劑。

5、針對阿司匹林的不良反應(yīng)，選擇最佳劑量、最佳劑型及最佳服藥時間可能達(dá)到心血管獲益最大化，同時使消化道反應(yīng)最小化。

①最佳劑量：研究提示，阿司匹林導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性，阿司匹林劑量≤100mg（75～100 mg）是最佳安全性劑量，低于75 mg/d， 則相對風(fēng)險(xiǎn)大于獲益，大于150mg/d， 則出血的發(fā)生率可能會增加。2013年抗血小板治療中國專家共識推薦，未溶栓治療且無阿司匹林禁忌癥的患者發(fā)病后盡早服用阿司匹林150～300mg/d，急性期后阿司匹林75～150mg/d 。

②最佳劑型：阿司匹林的劑型包括普通片、腸溶片、緩釋片、泡騰片等，有研究顯示，阿司匹林腸溶片胃腸道不良反應(yīng)（主要是上腹不適，惡心／納差）發(fā)生率明顯低于普通阿司匹林；另有研究結(jié)果顯示，與普通阿司匹林相比，阿司匹林腸溶片100mg/d對胃腸道損害明顯減少。還有研究結(jié)果顯示，精確腸溶劑型阿司匹林對老年人上消化道影響明顯低于普通阿司匹林腸溶片。對2739例患者予精確腸溶劑型阿司匹林100mg/天初始治療或從普通阿司匹林平片不耐受改服精確腸溶劑型，隨訪2年結(jié)果顯示，使用精確腸溶劑型阿司匹林100mg可降低胃刺激發(fā)生率（胃燒灼感下降79%，胃部不適下降85%）。因此精確腸溶劑型阿司匹林最安全。這是因?yàn)榫_的腸溶劑型的腸溶膜能抵抗胃內(nèi)酸環(huán)境，在十二指腸內(nèi)堿環(huán)境下才分解。

③最佳服藥時間：有研究顯示，進(jìn)食后可使腸溶阿司匹林在胃停留時間明顯延長，在體內(nèi)吸收達(dá)峰時間明顯延遲。建議阿司匹林腸溶片在餐前20～30min空腹服用，因?yàn)椴秃蠓?，食物會使胃液酸堿度提高，藥物易溶解。且藥物與食物混合后在胃內(nèi)停留時間延長，易使腸溶膜破壞增加胃內(nèi)溶解機(jī)會。而餐前服用，空腹胃內(nèi)酸性環(huán)境強(qiáng)，藥物不易溶解且胃排空速度快，在胃內(nèi)停留時間短，可減少對胃粘膜損傷。

正確處理阿司匹林引起的消化道損傷

1、首先明確是消化不良癥狀還是發(fā)生了活動性出血。

2、根據(jù)消化道損傷的危險(xiǎn)和心腦血管疾病的危險(xiǎn)進(jìn)行個體化評價(jià)，對于急性消化道出血，應(yīng)該多學(xué)科共同商討，權(quán)衡患者的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)決定是否停用包括阿司匹林在內(nèi)的抗血小板藥物。

3、僅表現(xiàn)為消化不良癥狀，可不停用阿司匹林等抗血小板藥物，而給予抑酸藥和胃黏膜保護(hù)劑，首選PPI，并根除幽門螺旋菌。

4、發(fā)生活動性出血，常需停用抗血小板藥物，必要時輸血或內(nèi)鏡下止血。直到出血情況穩(wěn)定。

5、急性冠脈綜合征支架術(shù)后早期，盡量避免完全停用抗血小板藥物。當(dāng)嚴(yán)重消化道出血威脅生命時，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物，停藥3～5天后，如出血情況穩(wěn)定，可重新開始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危風(fēng)險(xiǎn)的患者。

6、對于阿司匹林導(dǎo)致的消化道潰瘍、出血患者，《共識》不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議阿司匹林 PPI。

7、加強(qiáng)隨訪：對于長期口服阿司匹林患者，應(yīng)囑咐其定期隨訪，監(jiān)測和觀察消化道不適和出血等不良反應(yīng)，每1～3 個月定期檢查便隱血及血常規(guī)，注意有無黑便或不明原因的貧血，早發(fā)現(xiàn)早診治。

小結(jié)

1、阿司匹林是心腦血管疾病患者長期抗栓治療的基石，包括一級預(yù)防和二級預(yù)防。

2、不良反應(yīng)是藥物的正常外延，阿司匹林的不良反應(yīng)發(fā)生率低。

3、識別高?；颊?，聯(lián)合使用PPI等胃腸保護(hù)策略可減少消化道不良反應(yīng)。

4、發(fā)生消化道損傷后是否停用抗血小板藥物（包括阿司匹林），需平衡患者的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)。出血穩(wěn)定后盡早恢復(fù)抗血小板治療。

5、對于阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，推薦阿司匹林聯(lián)合PPI治療。

6、選擇小劑量(75～100mg)、腸溶劑型、餐前空腹服用可有效減少阿司匹林的消化道損傷。

7、注意監(jiān)測有無黑便等消化道損傷反應(yīng)，定期隨訪行糞便潛血及血常規(guī)檢查。

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