專題筆談·心血管疾病抗凝抗栓

優(yōu)化阿司匹林使用平衡獲益和風(fēng)險

孫藝紅,王軼童,王立娜

北京大學(xué)人民醫(yī)院,北京 100044

中國實用內(nèi)科雜志，2015，35（1）：24-26

關(guān)鍵詞: 阿司匹林; 心血管事件

Keywords: aspirin; cardiovascular events

阿司匹林是最古老的抗血小板藥物。早在公元前 4 世紀(jì) Hippocrates 描述柳樹皮和葉能緩解頭痛、解熱。 1828 年, 德國藥理學(xué)教授 Johann Buchner 提取了水楊苷 (salicin)。 1899 年, 德國化學(xué)家 Felix Hoffmann (拜耳) 分離出了乙酰水楊酸, 但當(dāng)時主要作為解熱鎮(zhèn)痛藥物。 1971 年生物化學(xué)家發(fā)現(xiàn)了阿司匹林的作用機(jī)制。阿司匹林作為經(jīng)典的抗血小板藥物, 在心血管疾病防治中發(fā)揮著舉足輕重的作用。與所有抗栓藥物一樣, 阿司匹林獲益的同時也伴隨著不良反應(yīng), 尤其是出血風(fēng)險明顯增加。應(yīng)該掌握阿司匹林的獲益和出血風(fēng)險, 在恰當(dāng)?shù)幕颊哌x擇恰當(dāng)?shù)闹委?/span>, 保證抗栓治療的獲益最大化。

阿司匹林在冠心病二級預(yù)防的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險。但是, 一級預(yù)防的研究結(jié)果提示阿司匹林在減少心肌梗死事件的同時, 出血不良反應(yīng)尤其是胃腸道出血危險明顯增加。一級預(yù)防研究的薈萃分析提示, 阿司匹林每 1000 人治療 10 年, 在低危、中危和高危患者分別可減少 6 例、 19 例和 31 例心肌梗死事件, 但出血風(fēng)險也隨著心血管事件風(fēng)險的增加而增加^[1]。因此, 不同指南中對于阿司匹林用于一級預(yù)防的推薦也不一致。例如, 歐洲指南建議沒有心腦血管疾病的患者禁忌使用抗血小板藥物進(jìn)行一級預(yù)防^[2]。但是, 美國胸科醫(yī)師協(xié)會則建議 50 歲以上的人群均應(yīng)該考慮使用阿司匹林作為心血管疾病一級預(yù)防^[3]。 《中國心血管病預(yù)防指南》 推薦的阿司匹林一級預(yù)防人群為: (1) 有高血壓 (血壓控制在 150/90 mmHg 以下) 伴 1 項危險因素: 年齡 > 50 歲,靶器官損傷, 包括血肌酐中度增高, 糖尿病; (2) 10 年缺血性心血管病風(fēng)險 ≥ 10% 的人群或合并下述 3 項及以上危險因素者: ①血脂紊亂, ②吸煙, ③肥胖, ④≥ 50 歲, ⑤早發(fā)心血管病家族史 (男 < 55 歲、女 < 65 歲發(fā)病史)^[4]。

歐洲血栓工作組建議對于心血管事件風(fēng)險為中危到高危的患者應(yīng)該給予阿司匹林, 同時應(yīng)該充分評估出血的風(fēng)險。建議心血管事件高危 (年事件率大于 2%) 的人群使用阿司匹林作為一級預(yù)防, 而中?；颊?(年事件率為 1%~ 2%) 可以考慮^[5]。但是, 在不同人群患者, 評估心血管病事件危險的方法可能不同。目前還不明確的人群是糖尿病患者和無癥狀的外周動脈疾病患者。 《中國 2 型糖尿病防治指南》 推薦具有心血管病中高危的 2 型糖尿病患者 (10 年心血管病風(fēng)險至少 5%~ 10%) 均應(yīng)使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防^[6]。美國糖尿病學(xué)會 (ADA) 建議對于糖尿病患者 10 年風(fēng)險大于 10% (女性大于 60 歲, 男性大于 50 歲), 且伴有一個其他危險因素, 如吸煙、高血壓、血脂異常、蛋白尿或早發(fā)心血管疾病家族史^[7]。

除了抗血小板的作用以外, 最初研究發(fā)現(xiàn), 在治療 8~ 10 年后, 阿司匹林可減少直腸腫瘤的發(fā)生率和病死率。此后有關(guān)其他系統(tǒng)腫瘤的證據(jù)也越來越多。薈萃分析結(jié)果顯示與未使用阿司匹林比較, 阿司匹林使腫瘤的死亡率明顯降低, 尤其是用藥超過 5 年 (OR 0.63, 95%CI 0.49~ 0.82, P= 0.0005)。腫瘤的獲益似乎增加了阿司匹林在一級預(yù)防的凈獲益^[8]。

阿司匹林最常見的副反應(yīng)是出血。 ATT 薈萃研究中嚴(yán)重顱外出血 (需要輸血和導(dǎo)致死亡) 發(fā)生率為 0.1%, 而對照組為 0.07%^[9]。心血管事件高危的患者, 出血風(fēng)險與較高。阿司匹林可引起顱內(nèi)出血風(fēng)險小幅度增加。一項包括 22 項研究的薈萃分析顯示,與安慰劑相比阿司匹林增加顱內(nèi)出血風(fēng)險 (RR 1.65, 95%CI 1.06~ 5.99), 且亦呈劑量依賴性, 高劑量阿司匹林的顱內(nèi)出血風(fēng)險高于低劑量阿司匹林 (RR 2.11 對 1.43), 但總體上使用阿司匹林引起的顱內(nèi)出血絕對風(fēng)險增加率相當(dāng)?shù)?/span>, 僅為 0.03%, 即 3333 例接受阿司匹林治療的患者, 每年將增加 1 例嚴(yán)重出血事件^[10]?？傮w上, 阿司匹林導(dǎo)致的致命性出血與安慰劑比較沒有明顯增加。

阿司匹林導(dǎo)致的消化道不良反應(yīng)包括從輕微的消化不良到致命性消化性潰瘍出血和穿孔。研究表明, 阿司匹林可使消化道損傷危險增加 2~ 4 倍^[11]。 14 項安慰劑對照研究的薈萃分析顯示, 阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重消化道出血的絕對危險為每年 0.12%, 并與劑量相關(guān)^[12]。

阿司匹林的胃腸道不良反應(yīng)除了與抗血小板作用相關(guān)外, 還包括以下機(jī)制: (1) 局部作用: 阿司匹林對消化道黏膜有直接刺激作用, 可直接作用于胃黏膜的磷脂層, 破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障; 在胃內(nèi)崩解使白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放增多, 進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜; 也可損傷腸黏膜屏障。 (2) 全身作用: 阿司匹林可使環(huán)氧化酶 (COX) 活性中心的絲氨酸乙?；?/span>, 抑制胃黏膜的 COX-1 和 COX-2 活性, 導(dǎo)致前列腺素 (PG) 生成減少。 PG 具有主要調(diào)控胃腸道血流和黏膜的功能。 PG 生成減少是阿司匹林引起胃腸道黏膜損傷的主要原因。

內(nèi)科醫(yī)生健康研究 (PHS) 顯示, 與安慰劑相比,一般消化道癥狀、潰瘍和出血的發(fā)生率在阿司匹林組分別增加 0.6%、 0.2% 和 0.2%, 但差異均無顯著性,阿司匹林組 (11037 例受試者) 僅有 1 例致死性消化道出血^[13]。 HOT 研究結(jié)果顯示, 阿司匹林治療并未顯著增加致死性消化道出血的發(fā)生率, 但非致死性消化道出血有所增加^[14]。女性健康研究 (WHS) 數(shù)據(jù)顯示, 阿司匹林和安慰劑組胃部不適發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義, 但阿司匹林組消化性潰瘍和消化道出血發(fā)生率較安慰劑組有所增加 (P< 0.001)^[15]。一個納入 22 項研究的薈萃分析結(jié)果顯示: 服用小劑量阿司匹林 (75~ 325 mg/d), 每 1000 人每年僅增加大出血 1.3 例, 消化道出血 1.2 例, 顱內(nèi)出血 0.3 例。由此可見,阿司匹林導(dǎo)致的致命性出血的絕對風(fēng)險很小^[16]。

對于長期使用阿司匹林的患者尤其是消化道損傷高危人群, 應(yīng)采取預(yù)防性措施以最大程度地減少對消化道的損傷。應(yīng)積極識別消化道損傷高危人群,如年齡 > 65 歲老年人、有消化道出血、潰瘍病史、有消化不良或有胃食管反流癥狀、雙聯(lián)抗血小板治療的患者、聯(lián)合華法林等抗凝藥物的患者、用非甾體類消炎藥 (NSAIDs) 或糖皮質(zhì)激素的患者均屬于消化道損傷高危人群, 另外除幽門螺桿菌 (Hp) 后感染、吸煙、飲酒等也是消化道出血的高危因素。

若具有消化道潰瘍及并發(fā)癥病史、消化道出血史、使用雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療中 1 項以上者, 建議檢測 Hp, 如陽性應(yīng)予以根治, 同時預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑 (PPI) 或 H2 受體拮抗劑 (H2RA); 如無以上情況但符合年齡 ≥ 65 歲、使用糖皮質(zhì)激素、有消化不良或胃食管反流病其中 2 項以上者, 建議預(yù)防性使用 PPI 或 H2RA。 當(dāng)服用阿司匹林出現(xiàn)消化道損傷時, 需權(quán)衡獲益與風(fēng)險以決定是否停藥, 根據(jù)損傷程度予以抑酸劑和胃黏膜保護(hù)劑、輸血或內(nèi)鏡下止血等治療, 對于仍需要長期治療的患者建議檢測并根除Hp。

臨床研究證實預(yù)防性使用消化道保護(hù)劑可顯著減少潰瘍性出血風(fēng)險。一項病例對照研究納入 2777 例上消化出血患者和 5532 例對照, 旨在評價抑酸藥和硝酸鹽對使用 NSAIDs、 阿司匹林、抗血小板藥和抗凝藥引起的上消化道潰瘍出血風(fēng)險的影響。結(jié)果顯示, 阿司匹林聯(lián)合硝酸鹽、 H2RA 或 PPI 可使消化道潰瘍出血風(fēng)險分別降低 34%、 60%、 70%。對于服用阿司匹林發(fā)生潰瘍出血的患者, 聯(lián)合 PPI 治療可有效預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)。有研究納入 170 例服用小劑量阿司匹林發(fā)生潰瘍出血的患者, 在潰瘍愈合并根治 Hp 后隨機(jī)分為 2 組: 阿司匹林 100 mg/d 聯(lián)合埃索美拉唑 20 mg/d 組和氯吡格雷 75 mg/d 組, 隨訪 52 周。

結(jié)果顯示, 阿司匹林聯(lián)合 PPI 組復(fù)發(fā)性潰瘍發(fā)生率為 0, 而單用氯吡格雷組發(fā)生率則高達(dá) 13.6%。 對于阿司匹林導(dǎo)致的消化道潰瘍、出血者, 不建議氯吡格雷替代, 而應(yīng)在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合 PPI。

阿司匹林作為臨床研究最為豐富的抗血小板藥物, 無論是一級預(yù)防還是二級預(yù)防, 均具有確實的療效。目前還不十分明確的是對于中低?；颊叩囊患夘A(yù)防的獲益和風(fēng)險。目前正在進(jìn)行的一級預(yù)防研究主要包括糖尿病人群和高齡患者。越來越多的證據(jù)提示阿司匹林具有降低腫瘤發(fā)生率的作用可能增加一級預(yù)防人群的獲益。阿司匹林相關(guān)的出血不良反應(yīng)主要為胃腸道出血, 應(yīng)該重在預(yù)防, 對于高?；颊呓o予積極篩查和預(yù)防性用藥。