摘要：血管舒縮癥狀（VMS），絕經(jīng)期泌尿生殖系統(tǒng)癥狀（GSM），睡眠障礙，性功能異常和情緒障礙均是圍絕經(jīng)過(guò)渡期常見癥狀。不同程度的癥狀應(yīng)遵循治療原則。中劑量含雌激素激素替代治療（HT）是目前VMS最有效治療，也可改善陰道干澀癥狀。HT適用于中、重度VMS且無(wú)禁忌的女性。而在合并慢性疾病的患者中不應(yīng)使用HT。陰道內(nèi)用雌激素可有效改善GMS。HT用以緩解癥狀的劑量及藥物持續(xù)時(shí)間應(yīng)個(gè)體化。50-59歲大部分健康女性，HT風(fēng)險(xiǎn)很低。對(duì)于那些無(wú)法或不想使用雌激素類藥物的患者有很多可選的非激素類藥物以治療VMS。這些選擇包括抗抑郁藥和γ受體激動(dòng)劑。

1、  什么是絕經(jīng)？

絕經(jīng)是月經(jīng)期的最后階段。絕經(jīng)過(guò)渡期是從月經(jīng)周期性變化或血管舒縮癥狀至末次月經(jīng)結(jié)束后1年。絕經(jīng)過(guò)渡始于47歲，平均持續(xù)5-8年。雖然絕經(jīng)時(shí)間相對(duì)固定，但癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度在不同種族和地域有所不同，對(duì)此知之甚少。

中年可能是一些生理和心理情況脆弱時(shí)期。為了有效管理絕經(jīng)期且不忽略不同情況，醫(yī)生應(yīng)知道絕經(jīng)過(guò)渡期內(nèi)分泌改變可引起哪些癥狀。這些絕經(jīng)“核心”癥狀包括VMS，陰道干澀，泌尿系統(tǒng)癥狀（現(xiàn)稱為絕經(jīng)期泌尿生殖系統(tǒng)癥狀），性交障礙，情緒和睡眠障礙。最近發(fā)表的NICE絕經(jīng)指南建議出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)和/或VMS，年齡>45歲女性不需要進(jìn)一步調(diào)查。女性通常絕經(jīng)期出現(xiàn)一種以上癥狀，臨床評(píng)估應(yīng)包括討論“麻煩”癥狀以指導(dǎo)治療。

2、  什么是持續(xù)性絕經(jīng)期血管舒縮癥狀

血管舒縮癥狀（VMS）；“潮熱”或“夜汗”是絕經(jīng)過(guò)渡期常見癥狀且困擾80%女性。血管舒縮癥狀的機(jī)制尚不清楚，但認(rèn)為是雌激素暴露撤退后下丘腦體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)反射障礙導(dǎo)致。最近回歸研究表明VMS平均持續(xù)時(shí)間約7.4年，最后一次月經(jīng)之前出現(xiàn)潮熱的女性很可能出現(xiàn)持續(xù)癥狀。約10%女性癥狀持續(xù)長(zhǎng)達(dá)12年，且在有些女性癥狀持續(xù)數(shù)年。

3、  血管舒縮癥狀如何處理？

中重度VMS以及其導(dǎo)致的睡眠障礙潛在后遺癥，注意力不集中和生活后續(xù)質(zhì)量下降，仍然是治療的首要指征。指導(dǎo)治療的主要臨床顧慮是如何根據(jù)“麻煩”的癥狀治療治療。這反應(yīng)了VM的頻率和嚴(yán)重程度，其他癥狀，心理及社會(huì)因素因人而異。

應(yīng)向女性提供VMS相關(guān)信息，且告知可提供什么行為和藥物治療。對(duì)于那些需要藥物治療的女性，平均劑量的HT治療VMS最有效方法，治療后75%患者可減輕癥狀且降低癥狀出現(xiàn)頻率，HT能改善有癥狀女性的生活質(zhì)量。無(wú)法解釋的陰道出血，活動(dòng)性肝臟病變，既往乳腺癌，冠心病，中風(fēng)，血栓性病變及已知高風(fēng)險(xiǎn)病變不應(yīng)使用HT。CVD風(fēng)險(xiǎn)因素不除外HT，固應(yīng)考慮到。有數(shù)據(jù)表明與口服雌激素比較雌激素皮下埋植（≤50ug）發(fā)生深靜脈血栓、中風(fēng)和心肌梗死發(fā)生概率更低，有血栓高風(fēng)險(xiǎn)女性選擇雌激素皮下埋植是更好的選擇。一項(xiàng)NICE指南的Mate分析表明皮下埋植系統(tǒng)VTE風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組無(wú)差異。HT應(yīng)從小劑量開始，目標(biāo)是緩解癥狀。減少雌激素暴露降低VTE風(fēng)險(xiǎn)且減少乳房脹痛和不規(guī)則陰道出血發(fā)生。有些患者不希望高劑量HT并能耐受現(xiàn)有癥狀，這應(yīng)是臨床討論內(nèi)容。更年輕的絕經(jīng)女性可能需要更高劑量以緩解癥狀，但現(xiàn)無(wú)很多證據(jù)支持。有結(jié)論稱孕激素增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，但孕激素可預(yù)防子宮內(nèi)膜不典型增生和內(nèi)膜癌。低劑量HT（0.3mg合成馬雌激素，≤1mg17β雌激素）需要6-8周緩解癥狀。絕經(jīng)過(guò)渡期仍需要考慮避孕。替勃龍，一種由弱雌激素、孕激素和雄激素合成的甾體類激素，每日2.5mg，緩解VMS但可能效果弱于聯(lián)合HT。替勃龍比聯(lián)合HT陰道不規(guī)則出血發(fā)生概率小。在美國(guó)和歐洲，組織選擇性雌激素復(fù)合物（0.45mg口服合成馬雌激素和20mg苯卓昔芬）用于治療中、重度VMS。效果與安全性尚不清楚。

4、  HT的利弊？

應(yīng)考慮絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)而不是相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)?？傮w來(lái)說(shuō)，絕經(jīng)過(guò)渡期或絕經(jīng)10年內(nèi)健康女性絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)很小。WHI 總結(jié)了13年隨診的進(jìn)行HT且停藥7-8年女性的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。與聯(lián)合治療不同，雌激素單獨(dú)用藥乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)增加。HT結(jié)束后，中風(fēng)和VTE風(fēng)險(xiǎn)消失，但確實(shí)減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。雌激素聯(lián)合與單獨(dú)用藥的全因死亡率無(wú)明顯差異。然而，停止聯(lián)合HT乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)8年，而在單獨(dú)雌激素治療者風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)7年。觀察性和病例對(duì)照數(shù)據(jù)表明孕激素的類型可能增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，雄激素衍生物的風(fēng)險(xiǎn)高于天然孕激素。

一項(xiàng)Meta分析研究了52例流調(diào)研究表明50歲開始后5年內(nèi)應(yīng)用雌激素單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥均增加卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)。這些報(bào)道有很多批判的意見，然而美國(guó)衛(wèi)生研究院建議由于現(xiàn)有低劑量HT應(yīng)用，事實(shí)是卵巢癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于心血管系統(tǒng)疾病及乳腺癌，激素治療的總風(fēng)險(xiǎn)仍然不改變這種事實(shí)。

現(xiàn)有廣泛共識(shí)是HT不應(yīng)用于預(yù)防慢性疾病的發(fā)生，比如冠心病，糖尿病，或預(yù)防認(rèn)知能力下降。KEEPS-Cog和ELITE研究比較了早期絕經(jīng)女性認(rèn)識(shí)能力在應(yīng)用雌激素與安慰劑組無(wú)區(qū)別。KEEPS研究顯示使用皮下埋植HT心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物無(wú)明顯變化，但不支持“時(shí)間假設(shè)”，HT早期應(yīng)用可能預(yù)防女性晚期CVD發(fā)生。

隨年齡增加性欲減低很常見，但可能不是麻煩的事情。全身和局部雌激素應(yīng)用可減少性交疼痛。一項(xiàng)系統(tǒng)的綜述表明HT可能會(huì)對(duì)性功能有輕、中程度的影響，但尚不完全清楚這種影響是否由于緩解陰道干澀引起。有足夠證據(jù)表明替勃龍對(duì)于改善性功能方面優(yōu)于常規(guī)HT。

一項(xiàng)綜述表明外源性雄激素（比如DHEA）可能改善性功能，睪酮也可能有幫助，但高質(zhì)量證據(jù)不足且無(wú)長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)。

5、  女性應(yīng)進(jìn)行多久的HT？

目前國(guó)際指南建議健康女性中、重度VMS在最終月經(jīng)期始10年內(nèi)進(jìn)行HT，但什么時(shí)間停藥應(yīng)不明確。決定需要個(gè)體化，在沒(méi)有禁忌癥時(shí)做出一些指導(dǎo)建議，只要患者覺(jué)得利大于弊便可以長(zhǎng)期使用。權(quán)衡持續(xù)使用（組合HT）與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加和心血管和腦血管風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加的利弊，這意味著短期內(nèi)使用（短于5年）可能提供大多數(shù)女性最佳風(fēng)險(xiǎn)收益比。雖然整體上來(lái)說(shuō)大多數(shù)國(guó)家使用HT已有下降，短期應(yīng)用意味著更多的人需要明確什么時(shí)間及如何停藥。臨床上重要的是停止HT通常會(huì)引起VMS復(fù)發(fā)，也可能發(fā)生新發(fā)VMS。

6、  如何處理HT時(shí)出現(xiàn)的不規(guī)則陰道出血？

不規(guī)則陰道出血是指周期使用HT撤退性出血之間的出血或最初使用連續(xù)HT6個(gè)月內(nèi)的出血。保留子宮的女性不應(yīng)該使用抗雌激素治療。40歲以上女性發(fā)生不規(guī)則陰道出血或嚴(yán)重出血者需要在開始HT之前做篩查。因?yàn)?/span>HT不能調(diào)節(jié)或止血，低劑量聯(lián)合HT或?qū)m內(nèi)孕激素可能更合適。絕經(jīng)后女性，使用聯(lián)合HT最初6個(gè)月內(nèi)的不規(guī)則陰道出血較為常見，不一定需要篩查，但需提供最近TCT結(jié)果。應(yīng)告知患者此期間不規(guī)則陰道出血較為常見。6月以后的不規(guī)則陰道出血或新發(fā)生的陰道出血應(yīng)進(jìn)行檢查。

7、  絕經(jīng)對(duì)睡眠的影響

回顧性數(shù)據(jù)表明MT期間新發(fā)生的睡眠障礙可能影響近1/3女性。常見的問(wèn)題包括易醒，入睡困難，醒后再次入睡困難。絕經(jīng)期VMS和睡眠障礙之間的關(guān)系無(wú)明確定義，且睡眠障礙不一定是VMS引起。睡眠障礙和情緒障礙特別是情緒抑制之間是雙向影響的。臨床評(píng)估應(yīng)詢問(wèn)抑郁和焦慮相關(guān)癥狀。不奇怪的是，影響睡眠的絕經(jīng)癥狀可能比白天出現(xiàn)的癥狀更麻煩，在治療時(shí)應(yīng)考慮到這些問(wèn)題。

8、  絕經(jīng)期泌尿生殖系統(tǒng)綜合征應(yīng)如何處理？

泌尿生殖系統(tǒng)綜合征是一種描述更年期外陰陰道變化以及尿頻、尿急、夜尿增多、排尿困難和復(fù)發(fā)性尿路感染癥狀的相對(duì)新的術(shù)語(yǔ)。陰道干澀是絕經(jīng)后較為常見的癥狀，且不像VMS其通常持續(xù)存在或隨時(shí)間推移癥狀會(huì)加重。陰道雌激素是有效且吸收后可全身起效，且不引起內(nèi)膜增生（III-C級(jí)證據(jù)）。陰道應(yīng)用全身吸收的顧慮所在是乳腺癌使用芳香化酶抑制劑者。HT和尿失禁之間的關(guān)系取決于分娩方式。全身HT會(huì)加重尿失禁但陰道用藥可改善急迫性尿失禁且預(yù)防復(fù)發(fā)性泌尿系感染。如果發(fā)生疼痛且的確使用了很低劑量的陰道ET，最初幾周使用很小劑量的確可以得到滿意的結(jié)果。替勃龍可以改善陰道干澀癥狀?？诜?/span>SERM歐司哌米芬（Osphena），每日60mg，已經(jīng)顯示可以緩解外陰、陰道干澀，且在美國(guó)和歐洲已批準(zhǔn)此適應(yīng)癥。子宮內(nèi)膜刺激最小且在一些女性有明顯效果。沒(méi)有足夠的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)非激素類藥物改善外陰、陰道癥狀。

9、  年輕女性更年期建議？

過(guò)早卵巢機(jī)能不全（POI）定義為小于40歲，“早絕經(jīng)”為小于45歲。診斷是通過(guò)FSH間隔4-6周升高2次，VMS和/或月經(jīng)周期改變。多數(shù)早絕經(jīng)是由于雙側(cè)卵巢切除或放化療等醫(yī)源性因素導(dǎo)致。在可能情況下，女性接受可能導(dǎo)致絕經(jīng)的治療應(yīng)提供詳細(xì)咨詢。自發(fā)POI或早絕經(jīng)不常見，雖然沒(méi)有具體的基因可鑒定，但可能是遺傳性的。雖然觀測(cè)數(shù)據(jù)顯示POI與骨質(zhì)疏松、骨折、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但可能沒(méi)有因果關(guān)系，這些關(guān)聯(lián)可能由于共同風(fēng)險(xiǎn)因素引起。WHI的觀測(cè)性結(jié)果顯示不管卵巢狀態(tài)如何，切除子宮的女性有更多CVD風(fēng)險(xiǎn)因素，不支持暴露于性激素或絕經(jīng)狀態(tài)影響CVD風(fēng)險(xiǎn)。POI女性可能有更頻繁潮熱癥狀，指南建議對(duì)這些患者進(jìn)行HT（I-A級(jí)證據(jù)）。盡管沒(méi)有隨機(jī)研究證據(jù)但指南建議HT治療至平均絕經(jīng)年齡。一直認(rèn)為絕經(jīng)早的老年女性，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，來(lái)自最近骨質(zhì)疏松性骨折的研究發(fā)現(xiàn)，早絕經(jīng)且未用HT治療的65歲以上女性，骨折風(fēng)險(xiǎn)并不高于平均絕經(jīng)年齡的女性。子宮切除同時(shí)切除雙側(cè)卵巢或保留雙側(cè)卵巢均不增加髖部骨折發(fā)生率。

10、             總結(jié)

絕經(jīng)過(guò)渡期是一種正常的生理狀態(tài)且通常不需要醫(yī)療干預(yù)。那些出現(xiàn)影響功能和生活質(zhì)量的癥狀患者，有幾種可選策略。臨床醫(yī)生和患者應(yīng)了解絕經(jīng)期的階段，什么是正常絕經(jīng)期，可能改善骨骼、心血管健康、整體健康狀況治療方案及其風(fēng)險(xiǎn)和獲益。更年期癥狀的治療應(yīng)該在可選的治療方案中從全身治療開始，但當(dāng)有復(fù)雜的醫(yī)學(xué)狀況、癥狀無(wú)改善或出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)時(shí)，則可能需要進(jìn)一步的治療推薦。當(dāng)治療開始時(shí)，上述情況需在3月內(nèi)評(píng)價(jià)效果，并接下來(lái)至少每年一次重復(fù)評(píng)價(jià)，且與更年期的時(shí)期變化相適應(yīng)。

文獻(xiàn)引自：Roberts H,Hickey M. Managing the menopause: An update. Maturitas. 2016;86:53-58.