心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)的心律失常類型之一，房顫是導(dǎo)致腦卒中和血栓栓塞事件的重要原因之一，有房顫者較無(wú)房顫者卒中發(fā)生率增高4~5倍，房顫相關(guān)的腦卒中占全部卒中15％左右，因此，歷次房顫指南都對(duì)房顫的抗凝治療策略進(jìn)行重點(diǎn)闡述。在對(duì)房顫的抗凝同時(shí)，尤其是應(yīng)用華法林時(shí)，出血（特別是腦出血）的風(fēng)險(xiǎn)也引起了人們關(guān)注。最近HAS-BLED評(píng)分及其他的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，有助于臨床醫(yī)生權(quán)衡血栓栓塞和出血的風(fēng)險(xiǎn)，尋找最佳抗凝治療方案，從而減少房顫患者的不良事件率。

一、房顫的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及評(píng)估

 對(duì)所有房顫患者應(yīng)評(píng)估其發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。CHADS₂評(píng)分法是根據(jù)患者是否有充血性心力衰竭（Congestive heart failure，1分）、高血壓（hypertension，1分）、年齡≥75歲（Age，1分）、糖尿病（Diabetes，1分）和血栓栓塞病史（包括TIA、卒中，2分）對(duì)房顫患者進(jìn)行血栓栓塞危險(xiǎn)分層，0分為低危患者，1分為中危患者，≥2分為高?；颊?。2006年CHADS₂評(píng)分法列入ACC/AHA/ESC房顫診療指南。若無(wú)禁忌證，所有CHADS₂評(píng)分≥2分的房顫患者均應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期口服抗凝藥物（OAC）治療，如華法林。若房顫患者CHADS₂評(píng)分為1分，可應(yīng)用華法林或者阿司匹林治療，CHADS₂評(píng)分為0分時(shí)一般無(wú)需抗凝治療。CHADS₂評(píng)分法相對(duì)簡(jiǎn)單，其不足是低估了血栓栓塞低?；颊?，CHADS₂積分0~1分者，年卒中率為1.9％~2.8％。2010年ESC房顫指南在CHADS₂基礎(chǔ)上提出了CHA₂DS₂-VAS_C評(píng)分系統(tǒng)，將年齡≥75歲由1分改為2分，增加了年齡65～74歲、性別（女性）、血管疾病三個(gè)危險(xiǎn)因素，最高積分為9分（表11-9-1），0分為低?；颊?，1分為中危患者，≥2分為高?；颊?。為了對(duì)比CHA₂DS₂-VAS_C和CHADS₂積分系統(tǒng)識(shí)別血栓栓塞房顫患者的價(jià)值，Olesen等用CHA₂DS₂-VAS_C評(píng)分系統(tǒng)對(duì)47 576例CHADS₂積分為0或1分的房顫患者進(jìn)一步評(píng)估，發(fā)現(xiàn)CHA₂DS₂-VAS_C評(píng)分為0、1、2、3和4分患者分別為15.8％、21.2％、30.1％、29.8％和31％。CHADS₂積分為0~1分的患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)隨著CHA₂DS₂-VAS_C評(píng)分的升高而增加，其1年內(nèi)發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)分別是0.84％、1.79％、3.67％、5.75％和8.18％。而對(duì)于CHADS₂積分為0分者，也并非是真正的“低?！薄?年內(nèi)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)從0.84％（CHA₂DS₂-VAS_C積分=0）到3.2％（CHA₂DS₂-VAS_C積分=3分）不等。與CHADS₂積分比較，CHA₂DS₂-VAS_C積分對(duì)血栓栓塞低中危患者（CHADS₂積分為0或1分）具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。CHA₂DS₂-VAS_C積分0分者是真正的低?；颊?，而部分CHADS₂積分0分的房顫患者仍有較高的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。ESC2010房顫指南并沒(méi)有摒棄CHADS₂評(píng)分，而是將CHADS₂評(píng)分作為一種初始、快速和容易記憶的評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)的方法來(lái)使用，只對(duì)CHADS₂評(píng)分為0～1的患者，建議使用CHA₂DS₂-VAS_C評(píng)分體系。需要指出的是，ESC2010房顫指南提出的卒中危險(xiǎn)評(píng)估和抗栓治療方案擴(kuò)大了房顫患者需要服用口服抗凝藥的指征。ESC2010房顫指南推薦，CHA₂DS₂-VAS_C積分≥2分者需服用口服抗凝藥華法林；積分為1分者，口服華法林或者阿司匹林均可，優(yōu)先推薦華法林；無(wú)危險(xiǎn)因素，即積分為0分者，可服用阿司匹林或不進(jìn)行抗栓治療，推薦不抗栓。CHA₂DS₂-VAS_C積分是基于歐洲人的資料，而亞洲和歐洲人的卒中類型存在差異，CHA₂DS₂-VAS_C積分能否應(yīng)用于我國(guó)房顫診療的臨床實(shí)踐尚不明確。

表11-9-1  CHA₂DS₂-VAS_C評(píng)分

注:因?yàn)槟挲g相關(guān)的評(píng)分可能為0、1或2,所以最高評(píng)分為9；血管性疾病指心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病、主動(dòng)脈斑塊形成等。

二、房顫的抗凝治療

2012年8月歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）對(duì)2010年《心房顫動(dòng)管理指南》進(jìn)行了更新，對(duì)不同危險(xiǎn)因素分層的房顫患者，選擇不同口服抗凝藥物方案，選擇流程見(jiàn)圖11-9-1。

圖11-9-1 抗凝藥物選擇

注：拒絕采用或因非出血原因而不能耐受口服抗凝藥物治療的患者，需考慮采用阿斯匹林與氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療或單用阿斯林抗血小板治療。如有口服抗凝或抗血小板治療的禁忌證，可考慮采取左心耳封閉術(shù)或切除術(shù)。實(shí)線：最優(yōu)選擇，虛線：可供選擇；（*）：包括風(fēng)濕性瓣膜病和植入性瓣膜

常規(guī)的抗栓治療藥物包括：

1.抗血小板藥物  阿司匹林預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效性遠(yuǎn)不如華法林，可使房顫患者發(fā)生血栓栓塞事件的相對(duì)危險(xiǎn)度降低19％，但優(yōu)點(diǎn)是服藥方法簡(jiǎn)單。血栓風(fēng)險(xiǎn)較低（CHADS₂或CHA₂DS₂-VAS_C評(píng)分0~1分）房顫患者應(yīng)用阿司匹林治療的獲益并不明顯，缺乏充分證據(jù)。丹麥房顫注冊(cè)研究提示，不管是應(yīng)用CHADS₂還是CHA₂DS₂-VAS_C評(píng)分系統(tǒng)確定的低、中、高危非瓣膜病房顫患者，均不能從阿司匹林的治療中獲益。對(duì)于75歲以上的老年房顫患者，服用阿司匹林引起的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)要超過(guò)其減少血栓栓塞事件的獲益，即老年房顫患者應(yīng)用阿司匹林無(wú)獲益。服用阿司匹的建議劑量為75~100毫克/天，增加劑量并不增加其療效，反而增加副作用。日本一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也提示，阿司匹林150~200毫克/天預(yù)防非瓣膜病房顫患者血栓栓塞事件的有效性和安全性均不優(yōu)于安慰劑。不建議阿司匹林與華法林聯(lián)合應(yīng)用，因其抗凝作用并不優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用華法林，而出血的危險(xiǎn)卻明顯增加。氯吡格雷也可用于預(yù)防血栓事件，臨床多用75毫克頓服，其優(yōu)點(diǎn)是不需要監(jiān)測(cè)INR，但預(yù)防腦卒中的效益遠(yuǎn)不如華法林。ACTIVE W 研究證實(shí)華法林組的綜合效益（血管事件加主要出血事件）優(yōu)于阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷。ACTIVE A 研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷預(yù)防腦卒中及心肌梗死優(yōu)于單用阿司匹林，但嚴(yán)重出血事件顯著增加。因此，氯吡格雷與阿司匹林兩者聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的凈獲益并不明顯。

2.華法林  維生素K拮抗劑華法林在房顫患者卒中一級(jí)（初發(fā)）與二級(jí)（復(fù)發(fā)）預(yù)防中的作用已得到多項(xiàng)臨床研究的肯定。薈萃分析證明，服用調(diào)整劑量的華法林（INR2.0～3.0）與安慰劑相比腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低64％，并顯著降低全因死亡率26％，而與阿司匹林比較腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降39％。雖然華法林的抗凝效果肯定，但該藥也存在一些局限性，首先，不同個(gè)體的有效劑量變異大，其次，起效/失效緩慢、有效治療安全窗口窄、抗凝作用易受多種藥物和食物的影響、在用藥過(guò)程中需要規(guī)律監(jiān)測(cè)凝血功能（INR，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率）并及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

　 在華法林抗凝治療的效益和安全性取決于抗凝治療的強(qiáng)度和穩(wěn)定性。歐美國(guó)家臨床試驗(yàn)證實(shí)抗凝強(qiáng)度為INR2.0~3.0時(shí)，可以有效預(yù)防腦卒中事件，并不明顯增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。如INR＜2.0，出血并發(fā)癥少，但預(yù)防血栓形成的作用顯著減弱；INR＞4.0，出血并發(fā)癥顯著增多。雖然上述INR的目標(biāo)值主要來(lái)自歐美國(guó)家的臨床研究結(jié)果，但目前并無(wú)證據(jù)顯示我國(guó)患者需要采用較低的INR目標(biāo)值。華法林抗凝治療的穩(wěn)定性常用INR在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間（time in therapy range, TTR）表示，INR在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間越長(zhǎng)，抗凝治療的穩(wěn)定性也越好，患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)越低。一般情況下，應(yīng)盡量使TTR＞58％~65％。

三、抗凝出血危險(xiǎn)評(píng)估

在抗凝治療開(kāi)始前應(yīng)對(duì)房顫患者的抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。Pisters 等提出的HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)被認(rèn)為是最為簡(jiǎn)便可靠的方案（表11-9-2），并首次被納入ESC2010房顫指南。HAS-BLED評(píng)分[高血壓、肝腎功能損害、卒中、出血史、INR波動(dòng)、老年（如年齡大于65歲）、藥物（如聯(lián)用抗血小板藥或非甾體類抗炎藥）或嗜酒]有助于評(píng)價(jià)房顫患者的抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分0~2分屬于出血低危患者，評(píng)分≥3分時(shí)提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高。房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)都是不斷變化的，應(yīng)定期評(píng)估房顫患者的血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)。

表11-9-2 HAS-BLED出血危險(xiǎn)評(píng)分

注:高血壓指收縮壓＞160mmHg；異常的肝功能指慢性肝病(如肝硬化)或顯著的生化指標(biāo)紊亂(如膽紅素＞正常值上限的2倍,并且谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶＞正常值上限的3倍等)；腎功能異常定義為慢性透析或腎移植或血清肌酐≥200微摩爾/升；出血指既往有出血病史和/或出血的誘因如出血體質(zhì)、貧血等；INR值不穩(wěn)定指INR值易變/偏高或達(dá)不到治療范圍(如＜60％)；藥物/飲酒指合并用藥,如抗血小板藥、非甾體類抗炎藥,嗜酒等。

HAS-BLED積分≥3分時(shí)提示出血“高?！?。出血高危患者無(wú)論接受華法林還是阿司匹林治療，均應(yīng)謹(jǐn)慎，并需在開(kāi)始抗栓治療之后加強(qiáng)復(fù)查。需要指出的是，從房顫患者血栓栓塞危險(xiǎn)分層和抗凝出血危險(xiǎn)評(píng)估可以看出，出血和血栓具有很多相同的危險(xiǎn)因素，出血風(fēng)險(xiǎn)增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)往往也增高，這些患者接受抗凝治療的凈獲益可能更大。因此，只要患者具備抗凝治療適應(yīng)證，仍應(yīng)進(jìn)行抗凝藥物治療，而不應(yīng)將HAS-BLED 評(píng)分增高視為抗凝治療禁忌證。對(duì)于此類患者應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆性因素，并需進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

四、新型口服抗凝藥與出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由于華法林的治療窗比較窄，抗凝效果不穩(wěn)定，需要不斷監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），以減少出血風(fēng)險(xiǎn)，近來(lái)推出的新型抗凝藥物可望避免這些缺點(diǎn)：新型抗凝藥物可特異性阻斷凝血瀑布中某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在保證抗凝療效的同時(shí)顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯（dabigatran）及直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班（rivaroxaban）與阿哌沙班（apixaban）。新型口服抗凝藥物治療過(guò)程中無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，可增加患者治療的依從性。RE-LY研究提示：口服小劑量達(dá)比加群酯（110毫克，2次/日）預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效性與華法林相似，并可降低大出血的發(fā)生率；而大劑量達(dá)比加群酯（150毫克，2次/日）與華法林相比可進(jìn)一步降低腦卒中和系統(tǒng)性血栓栓塞事件，大出血的發(fā)生率與華法林相近?；赗E-LY研究結(jié)果，2010ESC房顫指南推薦：（1）凡適合于OAC治療的患者，達(dá)比加群可作為VKA的替代藥物：包括低出血風(fēng)險(xiǎn)患者（HAS-BLED=0～2分），可考慮使用達(dá)比加群150 毫克 2/日；高出血風(fēng)險(xiǎn)患者（HAS -BLED≥3分），可考慮使用達(dá)比加群110 毫克 2/日；（2）合并臨床相關(guān)非主要危險(xiǎn)因素的患者（CHA₂DS₂-VASc = 1分），可考慮使用達(dá)比加群，其預(yù)防腦卒中和血栓栓塞與VKA療效相似，但顱內(nèi)出血和嚴(yán)重出血較VKA和阿司匹林低（有可能）。在2011ACCF/AHA/HRS房顫指南中同樣建議：具有腦卒中或血栓栓塞危險(xiǎn)因素的房顫患者，且未植入人工心臟瓣膜或無(wú)影響血流動(dòng)力學(xué)的瓣膜病，無(wú)嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率＜15毫升/分鐘）或嚴(yán)重肝臟疾病，達(dá)比加群可作為華法林的替代治療預(yù)防腦卒中及血栓栓塞（ⅠB）。ROCKET AF研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班（20毫克，1次/日）在預(yù)防非瓣膜病房顫患者血栓栓塞事件方面的療效不劣于、甚至優(yōu)于華法林，且具有更好的安全性，與華法林相比降低了顱內(nèi)出血和關(guān)鍵器官出血的發(fā)生率，并使出血相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50％。ARISTOTLE 研究發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班（5毫克，2次/日）與華法林相比可更為有效地降低卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生率，并降低出血事件危險(xiǎn)性和全因死亡率。新型口服抗凝劑的臨床應(yīng)用為房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防提供了安全有效的新選擇，迄今關(guān)于新型口服抗凝劑的臨床應(yīng)用研究證據(jù)主要來(lái)源于非瓣膜病房顫患者，關(guān)于其在瓣膜病與人工瓣膜置換術(shù)后房顫患者中的應(yīng)用價(jià)值尚有待探討。

五、其他出血評(píng)估方法—hemorr2hages, atria 與has-bled

除了HAS-BLED評(píng)分外，還有其他的工具對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，包括HEMORR2HAGES (Hepatic or Renal Disease, Ethanol Abuse, Malignancy, Older Age, Reduced Platelet Count or Function, Re-Bleeding, Hypertension, Anemia, Genetic Factors, Excessive Fall Risk and Stroke)和ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation)。最近，Apostolakis等應(yīng)用三種出血評(píng)估工具對(duì)AMADEUS (Evaluating the Use of SR34006 Compared to Warfarin or Acenocoumarol in Patients With Atrial Fibrillation)研究中的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，比較了三種出血評(píng)估工具的臨床效度，發(fā)現(xiàn)這三種工具總體效度還是不盡令人滿意。盡管如此，HAS-BLED評(píng)分還是由于另外兩個(gè)工具，值得指南推薦。

六、展望

目前在房顫的治療中，準(zhǔn)確判斷卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)的方法仍然存在驗(yàn)證不足。不論是應(yīng)用阿司匹林、華法林抗凝，還是應(yīng)用新型抗凝藥，仍然有一部分患者不幸發(fā)生出血并發(fā)癥。希望今后能開(kāi)發(fā)新的評(píng)估工具，準(zhǔn)確斷定卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防心血管事件。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 （劉少穩(wěn)）

    2013-7-17 13:58:29     訪問(wèn)數(shù)：985