第三代β受體阻滯劑卡維地洛治療心力衰竭的新進(jìn)展

武漢亞洲心臟病醫(yī)院  主任醫(yī)師  程遠(yuǎn)植

卡維地洛(Carvedilol)是第三代β受體阻滯劑, 具有非選擇性β腎上腺素受體阻滯和選擇性α1腎上腺素受體阻滯作用，還具有鈣拮抗、抗氧化、抗細(xì)胞增殖及保護(hù)細(xì)胞等作用。

近年來卡維地洛的臨床應(yīng)用有很大進(jìn)展：在治療原發(fā)性高血壓、心絞痛、心肌梗死、抗心律失常等方面均有獨(dú)特且顯著的療效。尤其在心力衰竭的治療上具有廣闊的應(yīng)用前景，能顯著降低充血性心力衰竭病人的死亡率，這一領(lǐng)域已經(jīng)成為人們研究的熱點(diǎn)，受到了各國醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。

在慢性心力衰竭(CHF)的發(fā)生、發(fā)展過程中,交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)。通過激活β受體直接作用于心肌細(xì)胞, 調(diào)控其生長和凋亡。卡維地洛可阻斷β受體，減緩兒茶酚胺的毒性, 阻止心功能惡化。同時(shí), 卡維地洛還可阻斷α1受體, 可引起周圍血管擴(kuò)張, 降低循環(huán)阻力, 減輕心臟后負(fù)荷, 有利于心衰患者血流動(dòng)力學(xué)的改善。另外, 卡維地洛及其多個(gè)代謝產(chǎn)物都是強(qiáng)大的抗氧化劑, 能抑制去甲腎上腺素氧化，減少所形成的毒性物質(zhì)。并能改善心臟重構(gòu)的基因表達(dá), 抑制氧自由基誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子, 延緩心肌細(xì)胞凋亡。

近年來進(jìn)行的多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)卡維地洛不僅明顯提高左心室射血分?jǐn)?shù)（ＥＦ）、改善心功能, 還能改善心力衰竭患者的預(yù)后。本文重點(diǎn)介紹近年來卡維地洛在治療心力衰竭的臨床研究，其中具有代表性的試驗(yàn)是：

CAPERICORN（摩竭星）試驗(yàn)《卡維地洛對(duì)心肌梗死合并左心室功能不全的療效觀察》是在現(xiàn)代溶栓治療基礎(chǔ)上，觀察卡維地洛能否改善急性心肌梗死伴左心室功能不全患者的預(yù)后。入選心梗后２１天內(nèi)的患者１９５９例，并將其隨機(jī)分為安慰劑組與卡維地洛組，劑量從6.25ｍg每日２次遞增到目標(biāo)劑量２５ ｍｇ每日２次，約１／３與９８％ 患者正在服用利尿劑與ACE-I。主要終點(diǎn)是總死亡率和心血管病住院率，次要終點(diǎn)包括猝死、ＣＨＦ住院率。平均隨訪１．３年。試驗(yàn)結(jié)果顯示，總死亡率顯著減少２３％，總死亡率和心血管病住院率復(fù)合終點(diǎn)減少８％，非致死性心梗再發(fā)減少４１％，猝死減少２６％，心血管病死亡率減少２５％，心血管病死亡和非致死性心梗復(fù)合終點(diǎn)減少３０％。在動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)分支研究中，發(fā)現(xiàn)卡維地洛還顯著減少室上性心律失常達(dá)５２％，減少室性心律失常達(dá)６３％。CAPERICORN試驗(yàn)證實(shí)了卡維地洛對(duì)急性心梗伴左心室功能不全患者的療效和安全性,其他β受體阻滯劑只能用于病情穩(wěn)定的心力衰竭患者，而卡維地洛則可以和ACE-I聯(lián)合治療心肌梗死急性期左室射血分?jǐn)?shù)明顯減低，EF值平均為32.8%的心力衰竭患者。

美國卡維地洛研究(US Carvedilol program )是首個(gè)采用雙盲、安慰劑對(duì)照的β受體阻滯劑治療ＣＨＦ的多中心臨床試驗(yàn)。該研究入選的１０９４例輕、中、重型ＣＨＦ患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)接受卡維地洛或安慰劑治療。因?yàn)閮山M主要終點(diǎn)有顯著差異，故試驗(yàn)提前結(jié)束。結(jié)果顯示，總死亡率減少６５％，死亡率降低在治療后6.５個(gè)月時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)，治療效果可見于不同年齡、性別、病情嚴(yán)重程度以及合并糖尿病的患者，并且發(fā)現(xiàn)療效呈劑量依賴性，從而建立起有效的劑量推薦方案。結(jié)果還顯示，患者因各種心血管病的住院率減少２７％，死亡和心血管病住院復(fù)合終點(diǎn)減少３８％，治療中止率低于安慰劑組。美國卡維地洛研究具有開拓性意義，首次在較大樣本臨床試驗(yàn)中證實(shí)，β受體阻滯劑能改善ＣＨＦ患者的預(yù)后。

2000年歐洲心臟病學(xué)會(huì)公布的COPERNICUS（哥白尼）試驗(yàn)《卡維地洛對(duì)重度慢性心力衰竭患者生存率的影響》，該研究觀察卡維地洛對(duì)重度慢性心力衰竭患者有明顯的受益作用,  既往報(bào)道的大規(guī)模β受體阻滯劑試驗(yàn)的受益患者為輕、中度心力衰竭, 而該研究入選的是在靜息或輕度活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)癥狀的心力衰竭患者。來自21個(gè)國家, 334個(gè)中心的2 289例重度心力衰竭患者參加了研究。入選標(biāo)準(zhǔn)是盡管接受了傳統(tǒng)的抗心力衰竭治療，包括利尿劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE-I）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）), 在靜息或輕微活動(dòng)的情況下有呼吸困難或乏力癥狀2個(gè)月以上, 左心射血分?jǐn)?shù)<25%, 初始劑量3.125ｍｇ, 每日2次, 每2周調(diào)整1次劑量, 最終劑量為25ｍｇ, 每日2次。 因兩組主要終點(diǎn)有顯著差異，試驗(yàn)提前結(jié)束。結(jié)果顯示，總死亡率顯著減少３５％，治療益處甚至在治療后２～３周時(shí)就已出現(xiàn)，可見癥狀改善，住院和死亡率降低，治療效果見于不同年齡、性別、種族、ＥＦ水平；各種心血管病與心力衰竭住院率分別減少２８％ 與３３％。
      CARMEN (卡門) 研究《卡維地洛和轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)輕度心衰重塑的評(píng)價(jià)試驗(yàn)》是2004年元月公布的臨床研究，直接比較卡維地洛與ACE-I依那普利對(duì)輕度ＣＨＦ患者左心室功能的影響，同時(shí)評(píng)價(jià)兩者聯(lián)合治療的效果。入選病程至少２個(gè)月的輕度ＣＨＦ患者５７２例，其射血分?jǐn)?shù)ＥＦ＜４０％。主要終點(diǎn)是比較治療前后，左心室收縮期末容積指數(shù)(LVESVI)的平均改變。平均隨訪１８?jìng)€(gè)月。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療比依那普利單藥治療顯著減少左心室收縮期末容積指數(shù)，６個(gè)月時(shí)已經(jīng)逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)；卡維地洛組與治療前比較，也顯著逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，但依那普利組未見顯著改變。研究未發(fā)現(xiàn)卡維地洛與依那普利在患者的耐受性方面有顯著差異。CARMEN試驗(yàn)證實(shí)，單獨(dú)使用卡維地洛，或者與ACE-I聯(lián)合使用都能顯著逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，即使是輕度ＣＨＦ患者接受早期聯(lián)合治療, 對(duì)于逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)亦有顯著重要意義。

瑞典研究（SWEDIC）觀察卡維地洛對(duì)左心室舒張功能不全的作用。入選１１３例有心力衰竭癥狀但收縮功能正常的患者，令其隨機(jī)、雙盲接受卡維地洛與安慰劑治療。主要終點(diǎn)指標(biāo)是多普勒超聲心動(dòng)圖二尖瓣血流的Ｅ／Ａ比值?；颊呓?jīng)過６個(gè)月治療，結(jié)果顯示，反映左心室舒張功能的Ｅ／Ａ比值升高。SWEDIC研究首次證實(shí)，卡維地洛能顯著改善左心室舒張功能。
      2003年7月5日在Lancet雜志上公布治療ＣＨＦ的最大規(guī)模臨床試驗(yàn)，彗星研究（COMET）《卡維地洛或美托洛爾歐洲試驗(yàn)》是直接比較兩種不同β受體阻滯劑。該研究共入選ＥＦ ≤３５％的輕、中、重型ＣＨＦ患者３０２９例，在利尿劑和ACE-I治療基礎(chǔ)上，分別采用卡維地洛，目標(biāo)劑量為２５ ｍｇ，每日２次與美托洛爾劑量為５０ ｍｇ，每日２次治療。這兩種目標(biāo)劑量的選擇建立在以往劑量與心率減慢關(guān)系研究的基礎(chǔ)之上。已有的研究提示，達(dá)到等效的心臟β１受體阻滯，卡維地洛與美托洛爾的劑量比例應(yīng)該是１：２。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是總死亡率，各種原因住院率或死亡率。結(jié)果顯示，卡維地洛組總死亡率顯著低于美托洛爾組１７％，心血管病死亡率降低２０％，各種原因住院或死亡聯(lián)合終點(diǎn)減少6.3％，表明卡維地洛在減少患者死亡與延長生命方面明顯優(yōu)于美托洛爾。COMET研究的重要意義和貢獻(xiàn)是：證明了不同品種和制劑的β受體阻滯劑治療ＣＨＦ，在改善患者預(yù)后方面存在差異?？ňS地洛改善預(yù)后的作用優(yōu)于美托洛爾，顯示不同類型的β 受體阻滯劑對(duì)心力衰竭的療效不同?？ňS地洛對(duì)心肌細(xì)胞表面的β1 和β2 兩種受體均有阻滯作用, 與選擇性β1 受體阻滯劑相比更能顯著降低腎上腺素活性。此外, 該藥阻滯血管壁α1 受體, 使血管擴(kuò)張、外周阻力降低。因而，不會(huì)產(chǎn)生美托洛爾用藥初始的心排量降低，還可改善心功能、逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)。

從理論和實(shí)踐方面均證明，全面阻滯腎上腺素能受體對(duì)治療心力衰竭具有較大優(yōu)勢(shì)。正如Fonarow教授于2004年5月發(fā)表文章指出，“卡維地洛這些大規(guī)模臨床試驗(yàn)的研究成果，證明它能減少心衰患者的再次住院率并能延長患者的生存期，卡維地洛是一種非常安全、有效的治療心衰的藥物?！?/p>