導(dǎo)讀：受體工程T細(xì)胞（Receptor-engineered T cell）的過繼轉(zhuǎn)移在治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤上取得了令人印象深刻的結(jié)果。這些成功不僅吸引了公眾的注意，也驅(qū)動了學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的研究人員開發(fā)靶向上皮瘤共有抗原的、與現(xiàn)成受體相似的受體。然而，目前，這一治療策略對大量的實體瘤患者并不見效。受體工程T細(xì)胞會因靶向了正常組織引發(fā)致命毒性，且實體瘤缺乏共有的腫瘤特異性抗原。Nature Medicine的這篇文章講述了如何擴(kuò)大基因工程T細(xì)胞在大多數(shù)實體瘤患者中的使用以及圍繞自體基因療法發(fā)展所需的主要技術(shù)、生產(chǎn)和監(jiān)管方面的創(chuàng)新。

正  文

毫無疑問，近期單抗靶向免疫激活檢查點（包括CTLA-4和PD-1）在癌癥治療中的成功應(yīng)用為通過免疫學(xué)途徑控制癌癥提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。受益于這一療法的癌癥患者類型包括了黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤以及與DNA錯配修復(fù)失調(diào)相關(guān)的胃腸道和子宮內(nèi)膜癌。盡管作用機(jī)制不同，但是這些免疫療法共同的效應(yīng)是誘導(dǎo)T細(xì)胞的激活和擴(kuò)增。

由于T細(xì)胞通常是免疫介導(dǎo)癌癥進(jìn)展的最終效應(yīng)器，因此，直接使用Tumor-Reactive T細(xì)胞治療癌癥的方法也逐漸發(fā)展起來。在這類方法中，過繼轉(zhuǎn)移T細(xì)胞在腫瘤免疫抑制環(huán)境下擴(kuò)增后，再回輸?shù)桨┌Y患者體內(nèi)。過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移（adoptive cell transfer，ACT）中所用的抗腫瘤T細(xì)胞來自手術(shù)切除，最終是為了獲得腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）。TIL回輸能夠誘導(dǎo)持久的完全緩解（CRs），包括一些通過其它免疫療法治療失敗的患者。然而，盡管證明了有效性，但是在臨床試驗之外使用TIL仍具有很大的挑戰(zhàn)。

基因工程技術(shù)的進(jìn)步簡化了抗腫瘤T細(xì)胞的生成，克服了許多限制使用TIL進(jìn)行過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移廣泛應(yīng)用的實際障礙。其中，基因工程消除了手術(shù)的需要，因為T細(xì)胞可以從血液中分離，腫瘤相關(guān)抗原對應(yīng)的受體特異性可以利用病毒和非病毒技術(shù)引入。因此，抗腫瘤T細(xì)胞療法具有大規(guī)模商業(yè)化的潛能。

事實上，治療前列腺癌的基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品sipuleucel-T的成果證明了收集”病人免疫細(xì)胞-送往中間生產(chǎn)設(shè)備-返回用于病人回輸“這一過程的可行性，它也獲得了FDA的批準(zhǔn)。此外，基因修飾T細(xì)胞的安全性也是有記錄的

Gammaretroviral載體和慢病毒載體在抗原受體基因治療試驗中最為常用。盡管一直擔(dān)心有插入誘變的可能性，但是將抗原受體引入到成熟人類T細(xì)胞中已經(jīng)被用于數(shù)百位患者的治療中，且沒有克隆擴(kuò)增或轉(zhuǎn)化的證據(jù)。

總體而言，生產(chǎn)可行、監(jiān)管先例以及載體安全性這些條件已經(jīng)有了；因此，我們可以預(yù)想，未來借助基因工程T細(xì)胞能夠治療大量的癌癥患者。最近，靶向CD19的基因修飾T細(xì)胞在治療B細(xì)胞惡性腫瘤上的成功讓科學(xué)家們把目光投向了晚期實體瘤患者，他們希望能夠使用與現(xiàn)有相似的抗原受體。這篇Perspective中，作者為利用受體工程T細(xì)胞的過繼免疫療法如何進(jìn)入晚期上皮瘤患者的主流臨床提供了他們的評估結(jié)果。

基因重定向T細(xì)胞對患者癌細(xì)胞的特異性可以通過引入兩種類型的抗原受體實現(xiàn)。一種方法是，將克隆后擁有腫瘤識別能力的T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）插入到循環(huán)淋巴細(xì)胞中。另一種是嵌合抗原受體，也就是常提到的CAR，即通過引入一個synthetic recognition重定向T細(xì)胞的特異性。自1994年以來，在美國，至少有148個關(guān)于基因工程TCRs或CARs治療癌癥的臨床試驗啟動（上圖）。

目前為止，成功的TCR和CAR工程過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移試驗形成了兩項規(guī)則。第一，如果靶點只在患者腫瘤上表達(dá)，這一療法能夠形成強(qiáng)有力的抗腫瘤作用，不產(chǎn)生正常組織損傷。第二，如果修飾T細(xì)胞的受體對non-transformed組織和癌細(xì)胞上的抗原都能識別，這些工程改造T細(xì)胞會同樣積極地攻擊和摧毀正常組織和惡性組織。這篇文章討論了目前CAR和TCR治療常見上皮癌的局限。

Safety and tissue-selectivity mechanisms that may be inserted into gene-engineered T cells.

A pathway for generating autologous TCR gene therapies targeting neoantigens for patients with advanced epithelial cancers.

結(jié)  論

使用CD19-specific CARs的基因重定向患者T細(xì)胞在化療難治性血液疾病中取得了前所未有的成功。在不久的將來，CAR-T療法可能會成為治療這類疾病標(biāo)準(zhǔn)療法的一部分。雖然這種療法會造成正常B細(xì)胞損耗引發(fā)毒性，但大多數(shù)患者可以通過免疫球蛋白補(bǔ)給存活下來。

然而，從使用CARs治療實體瘤的經(jīng)驗可以推測，這種方法在大多數(shù)實體瘤的治療中可能會對基本的正常組織產(chǎn)生毒性?；诩?xì)胞的免疫療法真正想要獲得成功需要克服一項艱巨的任務(wù)，即找到引發(fā)每個病人癌癥的獨特突變集。

來源：生物探索

參考文獻(xiàn)：

Prospects for gene-engineered T cell immunotherapy for solid cancers

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